La capsule orange vif qui pourrait transformer le traitement Covid-19 n’était pas sur le radar en janvier 2020 lorsque la pandémie se déroulait.

Le médicament n'avait jamais été testé chez l'homme. Des expériences en laboratoire ont suggéré que les gens auraient besoin d'une dose énorme. Et certains scientifiques craignaient qu'il ne soit toxique.

Derrière une nouvelle pilule pour traiter le Covid : une équipe mari et femme et une intuition

Wayne Holman avait une intuition. L'antiviral, découvert par un scientifique de l'Université Emory, avait combattu deux coronavirus lors d'expériences en laboratoire. Cela pourrait aussi fonctionner contre le nouveau coronavirus, pensa-t-il. Ridgeback Biotherapeutics LP, une société fondée par le Dr Holman et son épouse,

Wendy Holman,

autorisé les droits du médicament.

"Nous pensions que cela devrait être fait même s'il y avait des risques", a rappelé le Dr Holman. "Nous avons réalisé que nous ne pouvons vraiment pas attendre."

Ridgeback a ensuite développé le molnupiravir, comme on appelle le médicament, en collaboration avec le géant pharmaceutique

Merck

MRK 0,95%

& Co. La pilule a été autorisée par les régulateurs au Royaume-Uni et au Danemark pour les adultes à haut risque, en tant que traitement et elle pourrait être autorisée ce mois-ci pour une utilisation similaire aux États-Unis.

Avec un antiviral de Pfizer Inc. qui est également en cours d'examen par la Food and Drug Administration, le molnupiravir pourrait combler un énorme vide dans le coffre à médicaments en cas de pandémie : une pilule que les personnes récemment infectées peuvent prendre à la maison pour atténuer les symptômes et rester en dehors de la hôpital.

Le voyage de près de deux ans du médicament depuis un laboratoire universitaire est le dernier antidote rapide et surprenant à une pandémie. Les vaccins à ARN messager, désormais préférés par de nombreux pays, étaient le fer de lance de petites entreprises

Moderna Inc.

et

BioNTech SE

qui n'avait aucun produit approuvé avant l'apparition du nouveau coronavirus.

Wendy Holman, directrice générale de Ridgeback Biotherapeutics.

Le molnupiravir ne changera peut-être pas la donne que l'on espérait. Le médicament n'était efficace qu'à 30 % pour réduire le risque d'hospitalisation et de décès dans une analyse finale d'un essai pivot de stade avancé, inférieur à l'efficacité de 50 % observée lors d'un examen préliminaire. En revanche, la pilule de Pfizer, appelée Paxlovid, était efficace à 89 %. Il pourrait également être autorisé par la FDA ce mois-ci.

Merck et Ridgeback doivent également surmonter des problèmes de sécurité. Certains scientifiques ont déclaré que le molnupiravir pourrait entraîner des mutations dans l'ADN humain. La FDA a déclaré dans un rapport que le risque pour l'homme serait faible et les scientifiques de l'entreprise ont déclaré n'avoir trouvé aucune preuve de mutations chez les animaux dues au médicament. Merck a déclaré que son étude de stade avancé montrait que le médicament agissait en toute sécurité.

Cela dit, le besoin de médicaments que les gens peuvent facilement prendre à la maison pour empêcher leurs infections de s'aggraver est si élevé, surtout avec la variante Omicron qui se répand maintenant, que de nombreux experts de la santé disent qu'il y aura probablement une place importante pour le molnupiravir dans le Covid- 19 arsenal de médecine.

Les antiviraux Covid-19 pourraient éventuellement être utilisés en combinaison les uns avec les autres, pour empêcher le virus de développer une résistance à l'un, selon les scientifiques. Le molnupiravir pourrait générer jusqu'à 6 milliards de dollars de ventes mondiales l'année prochaine, tandis que Paxlovid pourrait atteindre 18 milliards de dollars, selon les analystes de JPMorgan Chase & Co.

Le prix du molnupiravir - plus de 700 $ pour un traitement pour les pays riches - a attiré l'attention de certains défenseurs de l'accès aux médicaments qui disent que Merck et Ridgeback tireront profit d'un médicament dont le gouvernement américain a contribué à financer les premières recherches.

Merck a autorisé le molnupiravir à des fabricants de médicaments génériques et à une organisation à but non lucratif de santé publique soutenue par les Nations Unies pour fournir des fournitures abordables aux pays pauvres. Les pays les plus riches paieraient plus pour le médicament que les pays à revenu faible et intermédiaire dans le cadre de son plan de tarification échelonnée, a déclaré Merck.

Après l'échec des candidats vaccins Covid-19 de Merck, le fabricant de médicaments s'est associé à son rival Johnson & Johnson. alors que les premiers clichés réalisés par Merck sont publiés pour distribution. Hannah Yoon/WSJ

Les Holman disent qu'ils ont risqué leur propre argent sur une molécule non prouvée pour laquelle d'autres investisseurs potentiels avaient montré peu d'intérêt, et l'ont développée en un temps record. "C'était un composé que personne d'autre ne voulait vraiment développer", a déclaré le Dr Holman, qui a refusé de dire combien d'argent les Holman ont investi dans le développement du molnupiravir. Les bénéfices de Ridgeback tirés du molnupiravir seront consacrés à davantage de recherches ou d'entreprises biomédicales, a-t-il déclaré.

Le Dr Holman, 49 ans, est un médecin qui gère son propre fonds d'investissement, Ridgeback Capital, qui investit dans des sociétés de biotechnologie. Wendy Holman, 46 ans, a dirigé les investissements dans les soins de santé pour Ziff Brothers Investments, le bureau de l'une des familles les plus riches d'Amérique.

Le couple, qui s'est rencontré dans une ligne d'inscription lors d'une conférence en oncologie, a utilisé sa fortune personnelle pour former Ridgeback Biotherapeutics, basée à Miami, en 2016. Mme Holman, qui avait quitté son poste d'investisseur, a déclaré qu'elle souhaitait une nouvelle carrière dans qu'elle pourrait appliquer ses compétences « pour avoir un impact direct sur la santé et la souffrance humaine ».

Leur objectif : développer des médicaments contre les maladies infectieuses sans traitement.

Les médicaments contre les maladies infectieuses émergents attirent normalement peu d'investisseurs, car leur marché commercial est généralement petit et imprévisible, se tarissant généralement lorsqu'une épidémie s'atténue.

"Nous avons essentiellement décidé que nous allions trouver un moyen d'utiliser le capital pour travailler sur des choses qui ne seraient pas travaillées autrement", a déclaré Mme Holman, PDG de Ridgeback.

Les Holman ont trouvé du molnupiravir en cherchant un nouveau médicament contre Ebola, à ajouter à celui qu'ils possédaient déjà. Mme Holman assistait à la même conférence sur les soins de santé à San Francisco en janvier 2020 que le découvreur du médicament, George Painter. Il est directeur général de Drug Innovation Ventures chez Emory LLC, ou Drive, une société de biotechnologie à but non lucratif de l'Université Emory à Atlanta.

Les antiviraux sont difficiles à développer. Ils sont conçus pour entraver le cycle de reproduction d'un virus. Mais les virus ont peu de blocs de construction protéiques propres à cibler par un médicament, se reproduisant principalement en utilisant la machinerie à l'intérieur d'une cellule qu'ils ont infectée. Le défi pour les scientifiques est de concevoir des médicaments qui attaquent un virus sans nuire à son hôte humain.

George Painter, directeur général de Drug Innovation Ventures chez Emory, une société de biotechnologie à but non lucratif de l'Université Emory.

Alyssa Pointer pour le Wall Street Journal

Le Dr Painter, ancien cadre de l'industrie pharmaceutique et inventeur de nombreux médicaments, dont ceux contre le VIH et l'hépatite B, travaillait sur ce qui allait devenir le molnupiravir depuis 2013. Grâce à une subvention de la Defense Threat Reduction Agency, il l'a initialement développé pour traiter une forme armée du virus de l'encéphalite équine vénézuélienne, un agent pathogène transmis par les moustiques. Des chercheurs militaires américains et soviétiques avaient travaillé à développer le virus en une arme biologique qui pourrait être inhalée et provoquer un gonflement mortel du cerveau en quelques heures.

Le Dr Painter a choisi un composé chimique qui pourrait pénétrer efficacement dans le cerveau et l'a modifié pour créer une pilule, baptisée EIDD-2801, que les soldats pourraient porter et prendre en cas d'exposition au virus.

L'enzyme que l'antiviral cible est commune à de nombreux virus à ARN. Avec plus de financement gouvernemental au cours des prochaines années, le Dr Painter et d'autres scientifiques ont découvert que cela fonctionnait dans des tests de laboratoire contre de nombreux virus, y compris Ebola. Il a également œuvré contre les coronavirus qui avaient provoqué des épidémies de syndrome respiratoire aigu sévère et de syndrome respiratoire du Moyen-Orient, ainsi que de grippe.

Fin janvier 2020, il était clair pour les Holman et les scientifiques d'Emory que le nouveau coronavirus se propagerait probablement largement. Il faudrait des mois pour que les vaccins soient prêts, s'ils fonctionnaient.

Mme Holman et une petite équipe de Ridgeback se sont précipitées vers Atlanta, où ils ont passé huit heures dans une petite salle de conférence avec des scientifiques qui se penchaient sur les données EIDD-2801.

De retour à Miami, le Dr Holman a fouillé dans un gros paquet d'études sur l'antiviral. Les données semblaient encourageantes : le médicament avait fonctionné contre deux autres coronavirus lorsqu'il était testé sur des rats, et les gens n'auraient probablement pas besoin d'une dose aussi importante que les animaux de laboratoire.

Pour démarrer le plus tôt possible, Mme Holman a recherché avant qu'un accord avec la société de biotechnologie Emory ne soit conclu des entreprises qui pourraient tester le médicament expérimental et le fabriquer. Si le médicament s'avérait efficace en toute sécurité, les Holman voulaient faire un million de traitements.

En mars 2020, Ridgeback a autorisé l'antiviral et a formé un partenariat avec Drive, l'entité Emory, pour développer l'EIDD-2801 et d'autres molécules. Ni Emory ni Ridgeback n'ont divulgué les termes.

EIDD-2801 avait besoin d'un vrai nom. Le Dr Holman a pensé à Thor, le super-héros de Marvel Comics dans les films qu'il a regardés avec ses enfants. Thor a utilisé un marteau épais doté de pouvoirs spéciaux. Il s'appelait mjolnir.

Les Holman ont financé les tests et la fabrication du molnupiravir eux-mêmes. Un contact des jours d'investissement de Mme Holman l'a mise en contact avec une entreprise qui mènerait immédiatement le premier essai du médicament chez l'homme, à Leeds, au Royaume-Uni.

Le Dr Holman, quant à lui, a travaillé à la conception de l'essai le plus court possible qui puisse être effectué en toute sécurité. Dans le cadre de son plan, que les régulateurs ont approuvé, les chercheurs donneraient une dose unique à des volontaires sains, attendraient 48 heures, puis vérifieraient s'ils avaient toléré la dose et si elle était sûre.

S'il n'y avait pas de problèmes, les enquêteurs donneraient des doses multiples à plus de volontaires. Ils testeraient également la prochaine dose la plus élevée sur un autre groupe. L'essai a commencé dès que les régulateurs ont donné le feu vert, environ trois semaines après que Ridgeback a autorisé le médicament. Les premiers volontaires ont reçu le médicament sous forme de poudre, ce qui leur a permis de gagner du temps.

Le siège social de Merck & Co. à Kenilworth, N.J.

ANDREW KELLY/

Merck examinait ses propres composés pour voir s'ils pouvaient fonctionner contre Covid-19, mais ne proposait rien de prometteur, a déclaré

Roger Perlmutter,

qui était le chef de la recherche et du développement de Merck à l'époque.

Daria Hazuda, vice-présidente de Merck pour la découverte des maladies infectieuses, avait suivi les recherches sur l'EIDD-2801 comme traitement potentiel contre Ebola. Elle a contacté Emory en avril 2020, après avoir vu une nouvelle étude indiquant que le médicament fonctionnait dans des tests de laboratoire contre le virus qui cause Covid-19.

Elle apprit que les Holman étaient arrivés les premiers. Merck a établi un appel entre le Dr Perlmutter et le Dr Holman, et ils se sont entretenus par téléphone le 14 avril.

Au fur et à mesure de la propagation de Covid-19, il est devenu clair qu'un million de cours de traitement s'épuiseraient rapidement et que les fabricants de médicaments se faisaient concurrence pour l'espace de fabrication et les fournitures. Le couple a décidé que Ridgeback devrait travailler avec un grand fabricant de médicaments. Merck dépenserait des centaines de millions de dollars pour moderniser et développer ses usines de fabrication avant de savoir que le médicament fonctionnait.

Les Holman voulaient un partenaire qui non seulement agirait rapidement pour tester et fabriquer le molnupiravir, mais investirait également dans la fabrication de doses avant de savoir si le médicament fonctionnait. En outre, le couple souhaitait également travailler avec une entreprise qui licencierait le médicament aux fabricants de médicaments génériques pour rendre le médicament disponible et abordable dans les pays pauvres.

En mai 2020, Merck et Ridgeback ont ​​annoncé leur collaboration, déclenchant une course pour tester davantage le médicament et fabriquer 10 millions de doses d'ici la fin de 2021. Merck a obtenu les droits mondiaux sur le molnupiravir pour les paiements à Ridgeback et un accord de partage des bénéfices.

Comme Ridgeback, Merck a pris des mesures simultanément plutôt que séquentiellement pour tester le molnupiravir, a déclaré le Dr Hazuda, un biochimiste qui a aidé à découvrir le premier médicament d'une classe de médicaments antirétroviraux contre le VIH.

Le développement du molnupiravir deviendrait l'un des plus rapides pour n'importe quel médicament dans les 130 ans d'histoire de Merck, un développeur de longue date d'antiviraux pour le VIH et d'autres maladies.

Merck travaille avec Ridgeback pour fabriquer des pilules pour traiter Covid-19.

Merck

Les Holman, a déclaré le Dr Perlmutter, « étaient impatients de partir comme le vent. Ils voulaient nous pousser à faire ça. Il a dit que Merck a travaillé pour aller vite tout en maintenant la rigueur scientifique.

L'innocuité du molnupiravir a été l'une des préoccupations de Merck.

Le molnupiravir agit en introduisant des mutations dans l'ARN du virus lorsqu'il essaie de se répliquer, créant des erreurs qui l'affaiblissent et finissent par arrêter le processus. Des années plus tôt, un test de dépistage standard en laboratoire, appelé test d'Ames, avait suggéré que le composé pourrait introduire des mutations dans l'ADN humain ainsi que dans l'ARN viral.

Merck a passé au moins six mois à faire sa propre plongée en profondeur pour tester la sécurité du médicament, notamment en effectuant son propre test d'Ames qui a également suggéré le potentiel de mutations. Les chercheurs de l'entreprise ont également effectué deux expériences élaborées en donnant des doses élevées de médicaments à des rats pendant environ un mois pour voir s'il y avait des changements génétiques dans l'ADN des animaux. Ils n'ont trouvé aucune preuve de mutations dues au médicament.

Merck et Ridgeback prévoient de tester le molnupiravir pour d'autres maladies, notamment la grippe. Ridgeback prévoit également de poursuivre seul davantage de traitements potentiels pour les maladies épidémiques ou négligées.

Écrire à Betsy McKay à betsy. Hopkins à jared.com

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