Un groupe consultatif de la Food and Drug Administration a approuvé mardi de justesse l'utilisation de la pilule de traitement oral Covid de Merck et Ridgeback Biotherapeutics, malgré des questions sur l'efficacité, la sécurité du médicament et si cela aiderait le virus à muter en des variantes encore plus dangereuses.
Le comité consultatif sur les médicaments antimicrobiens de la FDA a voté par 13 voix contre 10 pour recommander l'autorisation d'urgence du molnupiravir, un médicament antiviral oral initialement salué comme un changeur de jeu potentiel dans la bataille contre Covid puisqu'il peut être pris à la maison plutôt qu'à l'hôpital comme d'autres traitements. Il est conçu pour traiter les adultes présentant des symptômes légers à modérés de Covid-19 qui présentent un risque élevé de maladie grave. La pilule de 800 milligrammes est prise toutes les 12 heures pendant cinq jours après l'apparition des symptômes.
Le médicament nécessite une autorisation finale de la FDA et des Centers for Disease Control and Prevention avant d'être mis à la disposition du public en cas d'urgence. La FDA n'est pas obligée de suivre l'avis du panel, mais c'est souvent le cas.
Vote difficile
De nombreux membres du comité consultatif ont décrit le vote comme un vote difficile, au cours duquel ils ont dû soigneusement évaluer les risques et les avantages d'un médicament qui pourrait aider les personnes les plus à risque, mais a soulevé de nombreuses questions sans réponse. Plusieurs membres du comité ont recommandé que l'autorisation d'utilisation d'urgence de Merck soit réexaminée et potentiellement retirée si un autre traitement devient disponible plus tard.
"C'était clairement une décision très difficile", a déclaré le Dr Michael Green, spécialiste de la transplantation pédiatrique à la Division des maladies infectieuses de l'École de médecine de l'Université de Pittsburgh, lors du vote pour le médicament. Il a déclaré que le manque de thérapies disponibles pour traiter les personnes à haut risque atteintes de Covid l'avait poussé à soutenir la demande d'urgence de Merck. Il a cependant recommandé que le médicament soit limité aux personnes non vaccinées les plus à risque de Covid sévère.
Le Dr Sankar Swaminathan, spécialiste des maladies infectieuses à la faculté de médecine de l'Université de l'Utah, a voté contre l'approbation du médicament de Merck parce que son efficacité était « au mieux modeste ». Swaminathan a également déclaré qu'il craignait que l'effet potentiel du médicament sur l'ADN humain ne soit pas suffisamment compris.
Question sur les malformations congénitales
"Compte tenu de la grande population potentielle touchée, le risque d'effets généralisés sur les malformations congénitales potentielles, en particulier les effets retardés sur l'homme, n'a pas été suffisamment étudié", a-t-il déclaré.
Merck a initialement déclaré que le médicament était efficace à plus de 50 % pour prévenir les hospitalisations et les décès, mais un ensemble plus complet de données présentées à la FDA mardi a indiqué que le médicament n'est efficace qu'à 30 %.
La FDA et Merck ont toutes deux déconseillé l'utilisation du médicament chez les enfants et les femmes enceintes. Le molnupiravir s'est avéré mortel pour les embryons de rates gravides, causant également des malformations congénitales et réduisant le poids corporel du fœtus. Il a également causé d'autres défauts qui interféraient avec la croissance osseuse chez les jeunes chiots, ainsi que d'autres anomalies, selon les données.
Le molnupiravir agit en incitant le virus qui provoque la mutation de Covid et en produisant des erreurs inhibant sa capacité à se répliquer et à se propager. Cependant, certains médecins et scientifiques craignaient que cela ne permette également au virus de muter d'une manière qui rende les vaccins et les traitements moins efficaces.
Échappez aux préoccupations des mutants
"Même si la probabilité est très faible, 1 sur 10 000 ou 100 000, que ce médicament induise un mutant d'échappement à partir duquel les vaccins dont nous disposons ne couvrent pas, cela pourrait être catastrophique pour le monde entier en fait", Dr James Hildreth, PDG du Meharry Medical College à Nashville, Tenn. a déclaré au panel.
Nicholas Kartsonis, vice-président senior de la recherche clinique chez Merck, a déclaré que la société ne disposait pas de données sur les chances qu'une telle mutation puisse évoluer. Cependant, Kartsonis a noté que Merck n'a pas constaté d'augmentation du taux de changements inhabituels de la protéine de pointe, que le virus utilise pour se fixer aux cellules humaines, par rapport à un groupe placebo dans les essais cliniques. Hildreth a déclaré à Kartsonis qu'il incombait à Merck d'estimer la probabilité d'évasion des mutants.
"Nous explorons la faisabilité d'utiliser le SARS CoV-2 actuellement disponible pour séquencer les bases de données afin de surveiller l'émergence de ces nouvelles variantes dans le complexe de réplicase ainsi que les protéines de pointe", a déclaré Kartsonis.
Évolution du virus
Patrick Harrington, examinateur principal de la virologie de la FDA, a déclaré qu'il n'était pas clair si des changements dans la protéine de pointe associée au molnupiravir pourraient avoir un impact substantiel sur l'évolution du virus plus largement.
"Pour que le molnupiravir affecte l'évolution du Sars-CoV-2 au-delà d'un individu traité, les variantes devraient également être transmissibles, et pour le moment nous ne savons pas si cela est possible dans une mesure significative", a déclaré Harrington au panel.
Merck a déposé sa demande en octobre pour que la FDA autorise le molnupiravir en urgence. Jusqu'à présent, aucun médicament antiviral oral n'a été autorisé pour traiter Covid. Pfizer cherche également à obtenir l'approbation de sa propre pilule de traitement oral contre le Covid qui, selon lui, était efficace à 89 % pour prévenir l'hospitalisation et la mort lorsqu'elle est administrée avec un médicament anti-VIH populaire.
Merck, dans sa demande initiale et sa présentation au comité consultatif de la FDA mardi, a déclaré que la pilule était efficace à 50% pour réduire le risque d'hospitalisation ou de décès dans une analyse intermédiaire de 762 patients. Cependant, l'analyse de la population complète d'environ 1 400 participants a montré un taux d'efficacité inférieur de 30%, selon la société.
Kartsonis a déclaré au comité consultatif de la FDA que sur la base de l'analyse intermédiaire de 762 participants, le molnupiravir a considérablement réduit le risque d'hospitalisation ou de décès au cours de l'essai clinique, avec neuf décès sur 10 dans le groupe placebo, qui n'a pas reçu le médicament.
Merck n'a identifié aucun problème de sécurité associé au molnupiravir au cours de l'essai clinique, selon Kartsonis. Un petit nombre de patients ont souffert de diarrhée, de nausées et de vertiges, a-t-il déclaré.
La montée est imminente
"Nos hôpitaux comptent actuellement plus de 50 000 Américains aux prises avec cette maladie et alors que nous entrons dans les mois d'hiver, une autre vague est imminente, potentiellement dans le cadre de variantes émergentes de préoccupations", a déclaré Kartsonis. « Nous avons un besoin urgent de nouvelles thérapies efficaces, bien tolérées et administrées de manière pratique pour traiter le COVID 19 » en ambulatoire, a-t-il ajouté.
Mark Seaton, agent de recherche à la division de pharmacologie et de toxicologie des maladies infectieuses de la FDA, a déclaré au comité consultatif que les malformations des yeux, des reins et du squelette chez les fœtus de rats indiquent que le molnupiravir pourrait nuire aux fœtus humains s'il est administré à des femmes enceintes. Cependant, la formation anormale d'os et de cartilage observée chez les animaux n'est pas considérée comme pertinente pour les humains adultes, selon Seaton.
Il est contraire à l'éthique de nier
Le Dr Janet Cragan, médecin à la division des anomalies congénitales du CDC, a déclaré qu'il ne serait pas éthique de prescrire du molnupiravir pendant la grossesse compte tenu des effets secondaires potentiels, mais refuser le médicament à une femme enceinte souffrant de Covid est également problématique.
"Je ne suis pas sûr que vous puissiez moralement dire à une femme enceinte atteinte de Covi-19 qu'elle ne peut pas prendre le médicament si elle décide que c'est ce dont elle a besoin", a déclaré Cragan avant de voter oui, notant que ses opinions ne représentent pas le CDC..
"La grossesse elle-même peut être considérée comme un facteur de risque de progression vers une maladie Covid sévère", a-t-elle déclaré. "Nous savons que les maladies respiratoires augmentent en gravité et peuvent devenir mortelles à mesure que la grossesse progresse et c'est certainement vrai pour Covid."
Réduire les dommages
Le Dr Hildreth, PDG du Meharry Medical College, était sans équivoque dans son opposition.
"Voulons-nous réduire le risque pour la mère de 30% de dommages, tout en exposant l'embryon et le fœtus à un risque beaucoup plus élevé de dommages en utilisant ce médicament ? Et ma réponse est non", a déclaré Hildreth. "Et il n'y a aucune circonstance dans laquelle je conseillerais à une femme enceinte de prendre ce médicament."
Robert Heflich, directeur de la division de toxicologie génétique et moléculaire de la FDA, a déclaré que le risque que le molnupiravir modifie les gènes humains dans un cadre clinique est faible. Une étude chez le rat n'a montré aucune augmentation de la fréquence des mutations dans le foie ou la moelle osseuse des rongeurs, selon Merck.
Cependant, l'étude a été menée dans le cadre d'une enquête précédente sur des rongeurs qui n'a pas permis de déterminer si le molnupiravir affecte l'ADN. Le molnupiravir s'est avéré affecter le matériel génétique lors d'études in vitro utilisant des bactéries et des cellules de hamster.
