Depuis plus d'un an maintenant, scientifiques et cliniciens tentent de comprendre pourquoi certaines personnes développent un COVID-19 sévère alors que d'autres ne présentent pratiquement aucun symptôme. Les facteurs de risque tels que l'âge et les conditions médicales sous-jacentes1, et les facteurs environnementaux, y compris les déterminants socio-économiques de la santé2, sont connus pour jouer un rôle dans la détermination de la gravité de la maladie. Cependant, les variations du génome humain sont une source de variabilité moins étudiée. Écrire dans Nature, les membres de la COVID-19 Host Genetics Initiative3 (www.covid19hg.org) rapportent les résultats d'une vaste étude génétique humaine sur l'infection par le SRAS-CoV-2. Les chercheurs identifient 13 emplacements (ou loci) dans le génome humain qui affectent la sensibilité et la gravité du COVID-19.
Les scientifiques savaient déjà que les variantes génétiques humaines peuvent influencer la gravité des maladies infectieuses, y compris l'infection par le SRAS-CoV-24-6. Les effets des facteurs génétiques vont de ceux de mutations rares à fort impact qui peuvent faire la différence entre un individu développant des symptômes bénins et une maladie potentiellement mortelle7, à des variantes génétiques plus courantes qui n'affectent que modérément la gravité des symptômes5.
Même ainsi, les études génomiques humaines des maladies infectieuses restent rares par rapport à celles d'autres affections à médiation immunitaire, telles que les maladies auto-immunes. Il y a plusieurs raisons à cela. Le principal d'entre eux est que les maladies infectieuses sont généralement étudiées en mettant l'accent sur le micro-organisme responsable de la maladie, plutôt que sur l'hôte. De plus, les variantes génétiques humaines ont généralement des effets relativement faibles sur les résultats de l'infection par rapport aux effets de facteurs sociodémographiques tels que l'âge ou l'accès aux soins de santé8. L'identification de ces effets généralement modestes nécessite des études sur de grands groupes de personnes bien caractérisés pour produire une puissance statistique suffisante pour révéler les facteurs génétiques pertinents. Enfin, contrairement aux maladies chroniques, la fenêtre pour caractériser la gravité et les conséquences des maladies infectieuses est souvent limitée à une courte période pendant laquelle les individus sont symptomatiques.
Les auteurs ont surmonté ces défis en mettant rapidement en place une vaste collaboration internationale au début de la pandémie. Cette collaboration d'environ 3 000 chercheurs et cliniciens comprend les données de 46 études impliquant plus de 49 000 personnes atteintes de COVID-19 et 2 millions d'individus témoins, avec des participants recrutés dans 6 groupes d'ascendance et 19 pays. En agissant rapidement, les auteurs ont pu recruter des patients symptomatiques et, en mettant en place des collaborations internationales, ont pu inclure suffisamment de participants pour surmonter les limitations de puissance statistique. De plus, ils ont tenté de rendre compte du rôle des facteurs sociodémographiques en collectant des données sur certains des facteurs de risque connus, tels que l'âge et le sexe, et en incluant ces informations dans leurs analyses statistiques.
Pour obtenir des résultats comparables dans les 46 groupes d'étude, les auteurs ont défini 3 catégories d'analyse : l'infection, qui incluait les personnes atteintes de COVID-19 confirmé par un médecin, confirmé en laboratoire ou autodéclaré ; l'hospitalisation, qui consistait en des personnes atteintes de COVID-19 modérée à sévère confirmée en laboratoire ; et les maladies graves, les patients atteints d'une infection confirmée en laboratoire qui ont été hospitalisés et ont nécessité une assistance respiratoire ou sont décédés. Pour identifier les variantes génétiques associées à la susceptibilité et à la gravité du COVID-19, les auteurs ont d'abord comparé la différence de fréquences de millions de variants génétiques entre les personnes infectées par le COVID-19 et les individus témoins dans chaque étude. Ils ont ensuite combiné les résultats des 46 études pour augmenter la puissance statistique de leurs données.
Grâce à cette analyse combinée, les auteurs ont identifié 13 loci associés à l'infection par le SRAS-CoV-2 et à la gravité de la maladie (Fig. 1), dont 6 loci non signalés dans les précédentes études de génomique humaine de COVID-194,5. Quatre loci affectent la susceptibilité générale au SRAS-CoV-2, tandis que neuf étaient associés à la gravité de la maladie. Deux des loci précédemment non associés n'ont été découverts que lorsque des individus d'ascendance est-asiatique ont été inclus dans l'analyse, soulignant l'intérêt d'inclure diverses populations dans les études de génomique humaine.
Pour mieux comprendre la biologie de COVID-19 et les mécanismes qui relient ces loci aux résultats de la maladie, les auteurs ont recherché des gènes qui se trouvaient à proximité de chaque locus (c'est-à-dire des « gènes candidats »). Ils ont identifié plus de 40 gènes candidats, dont plusieurs ont déjà été impliqués dans la fonction immunitaire ou ont des fonctions connues dans les poumons, suggérant que des variantes dans les régions génomiques mises en évidence par les découvertes des auteurs pourraient exercer leur effet sur le résultat du COVID-19 via le système respiratoire.
Un exemple est le gène TYK2. Des variantes de ce gène peuvent augmenter la sensibilité aux infections par d'autres virus, bactéries et champignons9. Dans le même ordre d'idées, les auteurs ont rapporté que les individus porteurs de certaines mutations dans TYK2 courent un risque accru d'être hospitalisés ou de développer une maladie grave due à une infection par le SRAS-CoV-2. Un autre exemple est le gène DPP9. Les auteurs ont trouvé une variante de ce gène qui augmente le risque de devenir gravement malade avec COVID-19. Notamment, la même variante peut augmenter le risque d'une maladie pulmonaire rare caractérisée par une cicatrisation du tissu pulmonaire10.
Cette étude de la COVID-19 Host Genetics Initiative représente une étape majeure dans notre compréhension du rôle de la génétique humaine dans la susceptibilité au SRAS-CoV-2 ; cependant, il reste encore du travail à faire. Les futures expériences devraient déterminer tous les gènes, voies de signalisation et mécanismes biologiques qui relient les loci génomiques identifiés aux résultats de COVID-19.
De plus, malgré les efforts des auteurs pour inclure des groupes d'étude génétiquement divers, environ 80% des participants sont d'ascendance européenne. De futures études contenant un plus grand nombre d'individus d'autres groupes d'ascendance sont nécessaires pour garantir que les résultats s'appliquent aux non-européens et pour identifier d'autres loci qui pourraient être associés à un risque chez les personnes d'autres ascendances.
Une autre question complexe qui n'a pas pu être abordée dans l'étude des auteurs est l'effet combiné de variantes spécifiques du génome du SRAS-CoV-2 et des variantes du génome humain sur l'issue de la maladie. Enfin, comme les auteurs le mentionnent, ils ne pouvaient pas contrôler entièrement tous les facteurs sociodémographiques, tels que l'accès aux soins de santé. Bien qu'il soit peu probable que de tels facteurs non génétiques expliquent tous les résultats, ils pourraient biaiser certaines des associations entre les variantes génétiques et l'issue de la maladie.
Malgré ces limites, les implications des résultats de l'étude sont considérables. Cette étude est importante non seulement pour faire progresser notre compréhension de la susceptibilité humaine au COVID-19 ; il souligne également la valeur des collaborations mondiales pour clarifier la base génétique humaine de la variabilité de la susceptibilité aux maladies infectieuses. Les infections restent parmi les principales causes de mortalité dans les pays à faible revenu et représentent une menace mondiale croissante, en raison du changement climatique, de l'urbanisation et de l'augmentation de la population11. La génomique humaine peut être un outil efficace pour comprendre les mécanismes biologiques qui sous-tendent les réponses immunitaires à des infections spécifiques, pour identifier les individus à risque et pour développer de nouveaux médicaments et vaccins contre des infections existantes ou émergentes.
Intérêts concurrents
Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.
