Son mari s'est effondré juste avant d'atteindre le haut des escaliers de leur petite maison d'une chambre à São Paulo, au Brésil. Frénétique, Thais Andrade a saisi l'oxymètre de pouls portable qu'elle avait acheté après avoir entendu qu'une faible lecture d'oxygène pourrait être le premier signe du nouveau coronavirus. La lecture d'Erik était inférieure de huit points à celle de ce matin-là. Il avait aussi l'air fiévreux.

« Quand il a atteint 90 % , j'ai dit que nous ne pouvions plus attendre », se souvient Andrade. « J'ai appelé une ambulance.

Quelques chanceux semblent résistants au Covid-19. Les scientifiques demandent pourquoi

À l'hôpital ce jour-là en juin 2020, une tomodensitométrie a montré de multiples lésions dans les poumons de son mari – une indication d'une infection grave à Covid-19 – qui a ensuite été confirmée par un test sanguin. Erik, 44 ans, avait probablement contracté le virus jusqu'à une semaine plus tôt, d'un ami qui s'était rendu chez eux.

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Il a passé les semaines suivantes sous oxygène aux soins intensifs, un séjour qui a été compliqué par des caillots sanguins avant sa sortie. Mais ce n'est pas son déclin soudain et son rétablissement ultérieur qui sont notables : c'est qu'Andrade avait partagé les mêmes quartiers étroits avec son mari alors qu'il était infecté et capable de transmettre le virus. Elle n'a jamais porté de masque à la maison avec lui. Ils partageaient le même lit. Ils étaient physiquement intimes. Pourtant, lorsqu'elle a été testée pour une infection active ou passée - deux fois - ses analyses de sang se sont révélées négatives.

Et ce n'était pas la seule fois où elle était potentiellement exposée. Dans le cadre de ses travaux de recherche en tant que neurologue vétérinaire, elle s'est rendue à une réunion à l'Université de São Paulo où un participant infecté a déclenché une réaction en chaîne de positivité – mais Andrade l'a esquivé. Ses tests étaient à nouveau négatifs.

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Les deux expériences suggèrent qu'Andrade a peut-être gagné une sorte de loterie biologique – qu'elle fait partie des quelques chanceux « résistants » au virus qui a tué plus de 4 millions de personnes. Mais comment? C'est le mystère que les chercheurs du monde entier ont entrepris de démêler.

La question de la résistance virale a rendu perplexe Mayana Zatz, professeur de génétique à l'Université de São Paulo, pendant des années, en commençant par explorer la variabilité clinique des maladies génétiques chez les patients porteurs de la même mutation pathogène. Elle a commencé par des troubles neuromusculaires comme la dystrophie musculaire de Duchenne, puis s'est étendue à l'exploration des raisons pour lesquelles le virus Zika a causé de graves lésions cérébrales chez certains nouveau-nés alors que d'autres étaient en bonne santé.

En 2018, elle a publié une étude sur neuf paires de jumeaux – sept fraternels et deux identiques – nés de mères infectées par le Zika ; dans chaque paire, un jumeau est né avec une microcéphalie et un retard de développement tandis que l'autre a été épargné. Zatz soupçonnait que la réponse à la résistance au Zika résidait dans leurs gènes. Pour tester cette hypothèse, elle a collecté le sang de trois des paires et a reprogrammé leurs cellules en laboratoire pour générer des cellules souches pluripotentes induites (iPS) et des cellules cérébrales immatures appelées cellules neuroprogénitrices (NPC) qui avaient des génomes identiques à ceux des résistants et non -nourrissons résistants. Ensuite, son équipe a infecté les PNJ avec Zika et a découvert que le virus détruisait les PNJ de ceux qui n'étaient pas résistants, soutenant ainsi l'idée que la résistance est génétique.

C'est un moment fortuit début février 2020, lors de sa promenade quotidienne, qui a poussé Zatz à s'intéresser à l'exploration de la résistance au virus Covid-19.

Zatz croisait souvent un couple d'âge moyen qui vivait à proximité. Après avoir constaté l'absence du mari pendant plusieurs jours, elle s'est arrêtée pour demander de ses nouvelles. Il s'est avéré qu'il avait été gravement malade avec Covid, mais sa femme est restée sans symptômes. Zatz s'est demandé  : dans le même esprit que l'étude des jumeaux, les couples discordants - où l'un est infecté et l'autre non - pourraient-ils être étudiés pour isoler potentiellement les associations de gènes de résistance ?

Apparaissant à la télévision brésilienne quelques jours plus tard, Zatz a appelé ces couples à s'inscrire à une étude. "Nous avons reçu près de 3 000 e-mails de couples discordants, dont l'un était infecté et symptomatique tandis que le partenaire était asymptomatique et séronégatif", m'a dit Zatz.

Après avoir confirmé le statut infectieux des couples, son équipe de recherche a choisi 100 d'entre eux pour le séquençage de leurs gènes, dans l'espoir d'identifier des mutations plus fréquentes dans des zones clés du génome des participants non infectés.

Le travail de Zatz fait partie d'un effort croissant pour identifier les facteurs qui peuvent rendre les gens résistants au Covid, dans le but de trouver des indices sur les traitements, ainsi que de comprendre la résistance contre les virus plus largement. D'autres scientifiques ont mené des expériences en laboratoire en utilisant la technologie d'édition du génome CRISPR pour désactiver les gènes, à la recherche de ceux qui pourraient être manipulés pour peut-être protéger ceux d'entre nous qui n'ont pas la chance d'avoir une résistance naturelle contre le coronavirus.

« Les implications biologiques sont importants car cela fournira une pièce de plus dans l'assemblage du puzzle de la pathogenèse de Covid », a déclaré l'immunologiste pédiatrique Jean-Laurent Casanova de l'Université Rockefeller, qui a étudié les gènes impliqués dans la gravité de Covid-19, mais est maintenant en train de changer. examiner les éléments de résistance. « Médicalement, si vous saviez que vous êtes résistant, vous savez, vous seriez détendu. Vous vous sentiriez comme King Kong, n'est-ce pas ? La deuxième possibilité est que chez les personnes qui ne sont pas génétiquement résistantes, vous pouvez penser à bloquer le même composant à la surface des cellules que vous n'avez pas génétiquement.

La vétérinaire Thais Andrade pose pour un portrait à l'Université de São Paulo, l'un des lieux où elle travaille. Patrícia Monteiro pour STATLe premier gène de résistance aux maladies a été découvert en 1905, lorsque le botaniste de l'Université de Cambridge, Sir Rowland Biffen, a publié une étude isolant un seul gène récessif de résistance au champignon P. striiformis dans le blé. L'étude a été cruciale dans notre compréhension des cultures génétiquement modifiées. Une approche similaire a depuis été appliquée pour comprendre la résistance des enfants aux maladies génétiques graves et, plus récemment, au cancer. Mais quand il s'agit de virus, de maladies qui ne surviennent pas en nous mais hors de l'environnement et des expositions, le tableau devient un peu plus complexe.

Il est difficile d'évaluer à quel point vous avez été exposé, et ce n'est pas toujours clair quand un virus rend quelqu'un malade. C'est particulièrement vrai avec le SARS-CoV-2 ; la biologie fondamentale de la façon dont le virus attaque notre corps est encore mal comprise et ses effets sur les gens varient considérablement. Certaines personnes sont infectées mais leur système immunitaire élimine spontanément le virus, les empêchant de développer la maladie. Ces individus peuvent être asymptomatiques, mais ce n'est pas la même chose que la résistance ; un test d'anticorps détecterait généralement la preuve d'une infection antérieure. Au lieu de cela, la résistance est largement comprise comme ayant éliminé un virus avant qu'il ne pénètre dans les cellules et ne s'installe – empêchant l'infection, en d'autres termes, pas seulement la maladie.

La résistance a été démontrée contre d'autres virus. En 1994, des médecins ont découvert qu'un homme du nom de Stephen Crohn, bien qu'ayant été exposé à de nombreux partenaires séropositifs, ne présentait aucun signe d'infection au VIH au cours de plusieurs séries de tests. Les chercheurs ont découvert plus tard qu'il avait une mutation génétique « delta 32 », qui empêchait le VIH de pénétrer dans ses cellules. Cependant, des études ultérieures ont suggéré que la résistance au VIH est rarement aussi simple qu'une mutation - il peut y avoir plusieurs gènes et protéines qui confèrent une résistance, comme cela a été découvert dans la recherche parmi les professionnel(le)s du sexe au Kenya.

Une équipe de scientifiques de l'Université de New York et de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï ont été les premières à signaler la découverte de gènes possiblement liés à la résistance au Covid-19. Début 2020, Benjamin tenOever, professeur de microbiologie au Mont Sinaï, avec Neville Sanjana, professeur adjoint de biologie à NYU, et des collègues du New York Genome Center ont entrepris de trier les facteurs génétiques potentiels sous-jacents à la résistance à Covid. Pour ce faire, ils ont utilisé la technologie d'édition du génome CRISPR pour désactiver chacun des 20 000 gènes humains dans les cellules pulmonaires, puis les ont exposés au SRAS-CoV-2. La plupart des cellules sont mortes en quelques jours. "Tout ce qui vit", a expliqué tenOever, "il manque clairement quelque chose d'essentiel pour un virus, et a donc potentiellement une mutation génétique importante."

En janvier 2021, le groupe a publié un article dans Cell, signalant que RAB7A, un gène important pour le mouvement de la cargaison de l'intérieur de la cellule à la surface cellulaire, était en tête de leur classement quantitatif des gènes dont le coronavirus ne peut se passer. L'inhibition de RAB7A réduit l'infection par le SRAS-CoV-2 car le gène garantit que les récepteurs ACE2 sont retenus à l'intérieur de la cellule, les rendant indisponibles en tant que point de fixation requis pour la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 (qui se fixe puis pénètre dans la cellule).

Bien que les mutations dans RAB7A soient très rares, selon Sanjana, les médicaments qui inhibent ce gène ou d'autres nécessaires à l'infection virale pourraient, en théorie, être utilisés comme traitement ou même être utilisés comme prophylactique post-exposition.

"Étonnamment", a déclaré Sanjana, "nous avons trouvé de nombreux gènes dont la perte réduit l'infection virale. Pour un sous-ensemble d'entre eux, nous avons identifié des médicaments existants qui peuvent être réutilisés pour inhiber ces gènes. Certains d'entre eux sont déjà approuvés par la FDA.

Mais tenOever n'est pas si sûr que leurs résultats se traduiront par des thérapies, notant que malgré l'identification de la mutation qui a bloqué l'infection par le VIH il y a des années et les dépenses de milliards de dollars depuis, nous n'avons pas trouvé de moyen viable de rendre les gens résistants au VIH.. "Même si vous trouviez une protéine inerte qui pourrait être effacée de notre biologie sans impact majeur", a-t-il déclaré, "cela ne traduire en toute thérapeutique significative.

Casanova n'est pas d'accord, estimant que l'identification des mutations régissant la résistance peut avoir un impact significatif sur la thérapeutique, mais cela implique de ré-imaginer exactement où cibler les médicaments.

Dans un article accepté pour publication dans Nature Immunology, Casanova, Zatz et leurs collègues du COVID Human Genetic Effort proposent plusieurs sites potentiels dans le génome qui pourraient régir la résistance au SRAS-CoV-2, et ont suggéré d'entreprendre de grandes études d'association à l'échelle du génome qui dépister de grandes populations pour les variantes génétiques associées à la résistance au SRAS-CoV-2.

Casanova souligne une limitation dans le domaine de la microbiologie, ce qui explique pourquoi la thérapeutique des maladies infectieuses se concentre principalement sur l'organisme pathogène, plutôt que sur l'hôte.

« L'histoire des maladies infectieuses est essentiellement caractérisée par l'idée que le microbe est causale, et vous pouvez prévenir la maladie en vaccinant contre le microbe, ou en interférant avec le microbe (via des médicaments). Dans mon travail, nous voyons que nous pouvons prévenir ou traiter les maladies infectieuses, pas en martelant le microbe ou en jouant avec l'immunité adaptative (via des vaccins ou des anticorps monoclonaux), mais en rétablissant une immunité déficiente, ce qui représente une maladie potentiellement mortelle », a déclaré Casanova.

C'est la principale raison pour laquelle il est intéressant d'étudier ceux qui semblent «résistants» au SRAS-CoV-2, a-t-il déclaré.

Mayana Zatz, biologiste moléculaire et généticienne, dans son bureau à l'Université de São Paulo. Patrícia Monteiro pour STATCe point sous-tend également l'attention de Zatz : dans ses études sur le Covid, elle recherche des mutations dans les gènes qui régulent la réponse immunitaire aux virus. Elle a émis l'hypothèse que deux voies biologiques principales pourraient être impliquées dans la résistance. Le premier est le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), qui comprend divers gènes qui régissent la façon dont le système immunitaire reconnaît et s'accroche aux protéines virales. Un autre facteur est le complexe des récepteurs des leucocytes (LRC), qui est impliqué dans la façon dont divers types de globules blancs - tels que les cellules tueuses naturelles (NK) - réagissent aux agents pathogènes.

En avril 2021, l'équipe de Zatz a publié les premiers résultats de l'étude sur les couples discordants dans une prépublication publiée sur medRxiv. Contrairement à l'hypothèse du laboratoire, aucune mutation génétique unique dans ces voies n'était responsable de la résistance au Covid-19. En juillet, le laboratoire de Zatz a réanalysé les résultats. Parmi les gènes liés à la modulation immunitaire, 46 variantes des gènes MICA et MICB ont été associées à des infections symptomatiques, toutes qui ont influencé l'activité des cellules NK chez les individus infectés mais pas chez leurs partenaires résistants. Zatz a découvert que l'activité NK était moins efficace chez les individus symptomatiques. Les individus résistants étaient pour la plupart des femmes, avec des professions allant des médecins aux enseignants en passant par les métiers. En d'autres termes : les « super-résistants » pourraient être n'importe qui. Cette étude a été évaluée par des pairs et est en attente de publication dans la revue Frontiers in Immunology.

Dans l'ensemble, les résultats font écho à ceux de l'étude sur le VIH des travailleuses du sexe kenyanes : plusieurs mutations génétiques, travaillant ensemble, peuvent conférer une résistance. Zatz espère que cette recherche, et les études qui suivront, feront la lumière sur les futurs traitements Covid.

Ses travaux antérieurs sur Zika, dit-elle, illustrent comment la compréhension de la résistance peut conduire à de nouvelles approches thérapeutiques. En utilisant les résultats de l'étude des cellules neuroprogénitrices de jumeaux, et sachant que certaines tumeurs cérébrales d'origine embryonnaire sont en grande partie composées des mêmes PNJ, son équipe a décidé de tester si le virus Zika pouvait être utilisé pour attaquer les cellules cancéreuses. C'est ainsi qu'une nouvelle expérience est née  : les tumeurs cérébrales chez la souris, « traitées » avec Zika, ont montré un rétrécissement significatif - et dans un tiers, les cellules cancéreuses ont complètement disparu. Lorsque l'équipe de Zatz a répété l'expérience chez les chiens, la réduction de la taille de la tumeur a prolongé leur vie pendant plusieurs mois sans effets secondaires.

« Notre ennemi – le virus – est devenu notre allié », a déclaré Zatz.

Alors que Zatz et d’autres chercheurs cherchent des moyens de nous faire tous – comme l’a dit Casanova – se sentir comme King Kong, Andrade ne se considère pas comme étant dotée de capacités surhumaines pour lutter contre la pandémie.

« Il n’est toujours pas clair si je peux propager Covid ou transmettre le virus à quelqu’un, même si j’y suis ‘résistant’. Erik est clairement vulnérable, donc cela ne semble pas être un grand avantage si mes proches ne sont pas résistants », a écrit Andrade dans un e-mail. "Et avec de nouvelles variantes plus contagieuses qui compliquent le faible taux de vaccination de la population générale au Brésil, il est vraiment difficile d'être plus détendu à ce sujet."