Il existe plusieurs régions importantes sur la protéine de pointe où les anticorps peuvent se lier. De nombreux scientifiques se sont concentrés sur le domaine de liaison au récepteur, ou RBD, où la protéine de pointe entre directement en contact avec l'ACE2. Mais les anticorps peuvent également se lier ailleurs, y compris le peptide de fusion, une région de la tige de la protéine de pointe qui aide le virus à fusionner avec sa cellule cible après que le RBD entre en contact avec ACE2.
Les chercheurs du laboratoire du Dr Jesse Bloom, biologiste évolutionniste et expert de la grippe Hutch, ont cartographié les sites critiques de liaison aux anticorps - et les voies d'échappement virales - sur RBD. L'étudiante diplômée Allison Greaney et le boursier postdoctoral Dr Tyler Starr ont dirigé les travaux pour examiner le plasma – la fraction du sang dans laquelle se trouvent les anticorps – de patients qui avaient été infectés par le SRAS-CoV-2.
Greaney a découvert que bien que les gens fabriquent un mélange d'anticorps (appelés anticorps polyclonaux), de nombreux anticorps bloquant les coronavirus provenant de personnes précédemment infectées se regroupent dans une région de RBD – une région qui changeait rapidement dans les variantes bêta et gamma qui ont commencé à s'amplifier vapeur au début de cette année.
En revanche, elle a vu que les anticorps générés par le vaccin Moderna avaient un schéma de liaison plus large à travers le RBD.
Meghan Garrett, une étudiante diplômée du groupe du Dr Julie Overbaugh, experte en VIH de Hutch, a concentré son attention sur le segment de la protéine de pointe qui se trouve entre sa racine et le RBD à son extrémité, une section qui comprend le peptide de fusion.
Elle a découvert que la plupart des anticorps polyclonaux se concentraient sur quelques sites seulement ; un dans le peptide de fusion et un dans une région le long de la tige de la pointe qui relie deux zones répétitives. Mais les réponses immunitaires individuelles variaient.
"La plupart des gens ont eu des réponses à un site ou à l'autre, certains ont eu des réponses aux deux - mais dans l'ensemble, la réponse n'a pas été uniforme", a déclaré Overbaugh.
La plupart des personnes participant à l'étude de Garrett avaient également des sites cibles d'anticorps qui leur étaient propres en tant qu'individus et non observés chez d'autres patients.
Les résultats illustrent comment les anticorps peuvent cibler une variété d'emplacements sur la protéine de pointe, a noté Starr. Les conceptions de vaccins qui provoquent une réponse anticorps large et pas trop ciblée peuvent être plus difficiles à échapper au virus que celles qui génèrent une immunité forte mais trop ciblée.
Combien de temps dure l'immunité ?
La durée de l'immunité déterminera la fréquence à laquelle nous devrons être revaccinés contre le SRAS-CoV-2. La « durée de vie » de l'immunité dépend de plusieurs facteurs, notamment de la force de la réponse immunitaire d'origine et de la capacité du virus à évoluer pour l'éviter.
Les coronavirus qui causent le rhume capitalisent sur la mutation pour nous réinfecter tous les trois à cinq ans. Rachel Eguia, technicienne du laboratoire de Bloom, s'est penchée sur l'histoire du CoV-229E, l'un des coronavirus qui cause le rhume, pour avoir un aperçu du SRAS-CoV-2. Elle a retracé l'arbre évolutif du RBD du CoV-229E jusqu'aux années 1970, montrant que toutes les quelques années, une variante dominante "gagne" et déplace d'autres mutants du CoV-229E.
« Bien que nous ne puissions pas en être certains, il est probable que de nouvelles variantes [of SARS-CoV-2] va balayer les anciens », a déclaré Bloom. "Cela s'est déjà produit une fois dans le SARS-CoV-2 avec la mutation D614G [now present in all variants of concern], et est peut-être en train de se reproduire avec la variante delta. »
Ces dynamiques ne sont pas nécessairement de mauvaises nouvelles, a-t-il noté.
« À certains égards, ces dynamiques rendent les mises à jour des vaccins plus faciles que si toutes les variantes étaient maintenues », a déclaré Bloom.
En effet, si des variantes spécifiques balaient les anciennes, il y a beaucoup de similitudes entre les virus trouvés dans le monde, ce qui rendrait la conception d'un vaccin efficace à l'échelle mondiale beaucoup moins difficile. C'est le cas pour la grippe, mais pas pour le VIH, a déclaré Bloom. L'extrême diversité du VIH à un moment donné est l'une des raisons pour lesquelles le développement d'un vaccin contre ce virus a été si difficile, a-t-il déclaré.
Les travaux de Kathryn Kistler, une étudiante diplômée du laboratoire du biologiste évolutionniste Hutch, le Dr Trevor Bedford, ont révélé que la façon dont les RBD du CoV-229E et d'un autre coronavirus commun, le CoV-OC43, évoluent suggère qu'ils sont façonnés par notre immunité. Selon l'étude, la réinfection peut être due en partie à des changements qui rendent les variantes plus difficiles à reconnaître pour nos anticorps.
Eguia a examiné les effets de la mutation virale sur la reconnaissance immunitaire sous un angle différent. Elle a testé la capacité de neutralisation du plasma prélevé sur des personnes au fil des ans pour bloquer les variantes du CoV-229E apparues à différents moments. Elle a découvert que le plasma était le plus apte à se lier aux variants du CoV-229E qui circulaient peu de temps avant que le plasma ne soit collecté, mais qui devenait de moins en moins puissant lorsqu'il était testé contre les variants du CoV-229E apparus des années ou des décennies plus tard. Elle a également constaté que la capacité de neutralisation de certains individus diminuait fortement avec le temps, tandis que chez d'autres, elle diminuait lentement.
Certains coronavirus courants peuvent nous réinfecter car ils ne déclenchent tout simplement pas une réponse particulièrement robuste pour commencer. Après quelques années, notre immunité s'effondre et ils peuvent revenir. Ce délai peut être accéléré si la variante est plus virulente et capable d'infecter plus facilement, ce qui pourrait contribuer au succès de delta et d'autres variantes préoccupantes, a déclaré Overbaugh..
Les scientifiques étudient toujours cette question dans le SARS-CoV-2. Il faudra du temps pour savoir quelle sera la durée de nos réponses immunitaires à une infection naturelle ou à la vaccination. Les résultats sont actuellement mitigés - certaines études font état d'une dégradation immunitaire rapide, tandis que d'autres rapportent une quantité normale (l'immunité diminue toujours dans une certaine mesure après qu'une infection a été vaincue).
«Je pense que le jury est sorti. Les gens regardent et suivent définitivement les cohortes [of COVID-19 patients and vaccinated people] va être super critique », a déclaré Overbaugh.
Comment les variants apparaissent-ils et échappent-ils à la réponse immunitaire ?
Mais la persistance de notre propre réponse immunitaire n'apporte qu'une partie de la réponse à la question de notre immunité au SARS-CoV-2 dans les années à venir. L'autre partie provient du virus et de sa capacité naturelle à changer avec le temps.
Lorsque le matériel génétique du coronavirus est copié à l'intérieur de nos cellules, ce n'est pas parfait - de temps en temps, la mauvaise « lettre » génétique est incluse. Si ce changement aide le virus, il se transmettra au fur et à mesure que le virus est transmis à de nouveaux hôtes. Quelques transmissions et quelques lettres variées plus tard, et le virus peut collecter des mutations qui travaillent ensemble pour l'aider.
La variante delta en est un parfait exemple. Ce sont des mutations acquises qui augmentent sa transmissibilité et accélèrent son transit à travers le monde.
Les mutations virales peuvent également rendre plus difficile la reconnaissance du virus par le système immunitaire des personnes vaccinées ou précédemment infectées. Si les changements se produisent sur des sites clés que nos anticorps reconnaissent, ils pourraient permettre à une variante de passer outre notre protection. La bonne nouvelle est que même si la variante delta rend la protection vaccinale un peu moins robuste, la plupart des vaccins offrent toujours une grande protection contre les maladies graves, ainsi que les maladies symptomatiques, du delta.
Cependant, les gens – et nos réponses immunitaires – varient également. Notre capacité à répondre à la variabilité virale avec notre propre variabilité immunologique pourrait être une bonne nouvelle car les vaccinés et précédemment infectés sont confrontés à de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2. Parce que les gens ont tendance à produire un complément légèrement différent d'anticorps qui ciblent des régions légèrement différentes du virus, le chemin d'évasion d'une variante donnée sera probablement différent selon les personnes, a déclaré Overbaugh.
"Cela signifie en fait que si un virus s'installe, il peut ou non pouvoir s'échapper chez tout le monde,", a déclaré Overbaugh.
Les facteurs qui déterminent l'apparition des variantes virales sont complexes. Le fait qu'un virus mute n'est que la première étape. Le SRAS-CoV-2 mute en fait à un rythme plus lent que la grippe, il est donc probable que ses variantes résultent d'une combinaison de mutation et d'opportunité.
"Les gens pensent que beaucoup de variantes vraiment optimisées, ces variantes préoccupantes, se produisent chez des personnes immunodéprimées où le virus a continué à se répliquer", a déclaré Overbaugh. « S'il commence à ressembler au VIH, alors qu'il s'agit d'un virus persistant qui se réplique, il peut s'adapter avec le système immunitaire. Ensuite, vous commencez à avoir ce problème d'évasion.
Si la réponse immunitaire d'une personne arrête rapidement son infection, le virus a peu de chances d'évoluer. Les hôtes qui ne peuvent pas mettre en place une défense efficace permettent au virus d'incuber suffisamment longtemps pour rejeter de nouvelles variantes qui peuvent aider le virus à mieux se transmettre ou à provoquer une maladie plus grave. Dans ces cas, le SRAS-CoV-2 a la même opportunité que le VIH : un endroit pour se cacher et cracher continuellement de nouveaux mutants – dont certains pourraient lui donner la capacité d'échapper aux défenses des anticorps.
Cela signifie que le virus a plus de possibilités de se transformer en une variante qui peut réinfecter des personnes précédemment infectées ou vaccinées, car il continue de sauter entre des hôtes jamais infectés et non vaccinés.
Il y a quelques facteurs, y compris la façon dont un virus interagit avec le système immunitaire, qui aident à déterminer s'il produira des variantes réussies, a déclaré Greaney. Dans certains cas, des mutations qui permettraient à un virus d'échapper à l'immunité lui nuisent trop par d'autres moyens. La rougeole en est un exemple : elle mute aussi, mais ces mutations ne lui permettent pas d'échapper à notre immunité. Nous avons le même vaccin contre la rougeole depuis plus de 60 ans. Le vaccin contre la grippe, en revanche, doit être mis à jour chaque année pour s'adapter aux protéines à évolution rapide de ce virus.
Déterminer à quelle vitesse le SRAS-CoV-2 échappe à l'immunité sera essentiel pour déterminer la fréquence à laquelle les boosters sont nécessaires. Il est trop tôt pour dire si les mises à jour COVID se produiront sur une base annuelle, comme les vaccins contre la grippe, ou sur une plus longue période.
Alors, comment diverses mutations du SRAS-CoV-2 pourraient-elles l'aider à échapper aux anticorps ou à l'immunité déclenchés par une infection ou un vaccin ? En étudiant cette question, les scientifiques peuvent révéler des stratégies qui pourraient rendre le vaccin moins sensible à la fuite virale.
Greaney et Starr ont examiné les effets des mutations virales sur la liaison à la fois des anticorps monoclonaux - des anticorps uniques qui se lient à un seul endroit du virus - et du plasma polyclonal convalescent, contenant n'importe quel mélange d'anticorps produit par une personne infectée par le SRAS-CoV-2. Ils ont testé des mutations qui ne sont pas encore trouvées dans des lignées virales importantes, mais pourraient théoriquement survenir à mesure que le virus continue d'évoluer.
(Ni les groupes de Bloom ni d'Overbaugh ne travaillent avec des virus entiers. Au lieu de cela, ils utilisent des approches zoomées qui leur permettent de produire des régions spécifiques de la protéine de pointe. Starr a développé un système pour amener la levure à produire le RBD, tandis que le laboratoire d'Overbaugh examine d'autres domaines de la protéine de pointe produite par des virus qui infectent les bactéries. Les deux équipes utilisent une technique appelée balayage mutationnel profond pour introduire différentes mutations dans leurs régions d'intérêt de la protéine de pointe.)
Greaney et Starr ont découvert que la mesure dans laquelle une mutation RBD affectait la liaison des anticorps variait selon les patients. Malgré cela, quelques taches sur le RBD ont attiré la majeure partie de l'attention du système immunitaire, y compris un emplacement en évolution rapide appelé E484. Ce résultat était "un peu inquiétant", a déclaré Greaney, car les changements ici étaient très susceptibles d'affecter la manière dont le plasma polyclonal liait le RBD – et il avait déjà muté dans les variantes bêta et gamma du nouveau coronavirus.
Garrett a trouvé moins de cohérence parmi les mutations qui ont conféré une fuite d'anticorps le long de la tige de la protéine de pointe. Ces domaines sont moins variables parmi les variantes virales, ce qui signifie qu'ils peuvent être des ajouts intéressants aux futurs vaccins conçus pour offrir aux personnes une protection plus large contre de nombreuses variantes différentes, a déclaré Overbaugh.
Si une variante est trop différente de sa souche d'origine, un vaccin mis à jour peut ne pas renforcer l'immunité antérieure - au lieu de cela, il peut démarrer une nouvelle réponse immunitaire à partir de zéro.
« C'est pourquoi nous nous sommes tant intéressés aux régions plus [evolutionarily] contraint d'ajouter au mélange », a déclaré Overbaugh. Parmi les développeurs de vaccins, "il existe un intérêt pour cette idée de cible vraiment conservée, optimisant peut-être la réponse du système immunitaire".
Les groupes d'Overbaugh et de Bloom ont également commencé à poser des questions similaires sur les anticorps générés après la vaccination contre COVID-10. Les premiers résultats de Garrett sur le peptide de fusion et la région de liaison sur la tige de la protéine de pointe suggèrent que les vaccins peuvent provoquer une immunité plus cohérente, mais aussi diriger les anticorps pour se concentrer sur quelques nouveaux sites.
Conformément à ses conclusions selon lesquelles la vaccination génère une réponse anticorps plus large contre le RBD que l'infection, Greaney a découvert que les mutations virales uniques avaient moins d'effet sur la neutralisation par les anticorps polyclonaux des personnes vaccinées que des personnes précédemment infectées. Mais quelques mutations observées dans des variantes préoccupantes, notamment E484K dans les variantes bêta et gamma, et la mutation L425R observée dans la variante delta, ont réduit la neutralisation par les anticorps provoqués par le vaccin d'une quantité modeste à modérée, a-t-elle déclaré.
Mais les vaccins ne sont pas la seule stratégie anti-coronavirus vulnérable aux mutations virales. Des anticorps thérapeutiques ont été développés pour traiter les patients atteints de COVID-19 dans l'espoir de réduire leur maladie. Jusqu'à présent, cinq anticorps monoclonaux ont reçu une autorisation d'utilisation d'urgence pour être utilisés comme traitements COVID-19, individuellement ou dans des mélanges de deux anticorps.
Malheureusement, ceux-ci sont également sensibles à la fuite virale. Par exemple, les variantes virales ont rendu l'anticorps monoclonal bamlanivimab inefficace en tant qu'anticorps thérapeutique unique, car il ciblait certains des sites les plus variables de la protéine de pointe. En juin, la F.D.A. suspension de la distribution de l'association du bamlanivimab et d'un autre anticorps monoclonal, l'etesevimab.
Greaney et Starr avaient commencé leurs travaux sur le SARS-CoV-2 en 2020 en examinant comment les mutations du SARS-CoV-2 pourraient affecter la neutralisation par les anticorps monoclonaux. Ils ont découvert que de nombreux anticorps individuels ont des mutations d'échappement différentes, soulignant comment les mélanges de deux anticorps pourraient limiter le potentiel d'échappement viral.
Malheureusement, a déclaré Starr, des variantes telles que bêta et gamma sont apparues qui combinent deux mutations qui éliminent les deux anticorps dans l'un des premiers mélanges d'anticorps thérapeutiques autorisés. Et comme en témoignent Greaney et ses travaux, les mêmes mutations qui aident le SRAS-CoV-2 à éliminer l'immunité naturelle l'aident également à éviter les anticorps commerciaux. Cela signifie que certains changements génétiques pourraient donner au virus un accord deux pour un en rendant les vaccins moins efficaces et anticorps thérapeutiques inefficaces d'un seul coup évolutif.
Une partie de la raison pour laquelle les anticorps commerciaux peuvent être si vulnérables à la fuite est due à la façon dont ils ont été sélectionnés et développés, a noté Starr. Dans la course désespérée pour développer des thérapies qui pourraient aider à traiter le COVID-19, certaines entreprises ont choisi le plus puissant à apporter à la clinique. Jusqu'à présent, certains des anticorps neutralisants les plus puissants ont également été ceux qui ciblent les régions du virus qui évoluent le plus rapidement. Apparemment, le RBD peut beaucoup changer tout en conservant sa capacité à se connecter avec ACE2 (comme Starr et Greaney l'ont montré dans une étude distincte cartographiant les mutations qui affectent la façon dont RBD interagit avec ACE2).
Starr voulait rechercher les anticorps et les épitopes qui pourraient limiter la fuite virale. (Les épitopes sont les structures auxquelles les anticorps se lient.) Existe-t-il des anticorps capables de neutraliser un large éventail de variantes du SRAS-CoV-2 ? Si oui, à quels épitopes se lieraient-ils et comment pouvons-nous mieux identifier ces anticorps pour le développement thérapeutique ?
Pour ce faire, il s'est associé à des chercheurs de Vir Biotechnology, basé à San Francisco, en Californie, qui étudiaient les coronavirus depuis l'émergence du SRAS-CoV-1 en 2002. Starr a établi des tests qui lui permettraient de cartographier les mutations qui ont permis au SRAS-CoV- 2 RBD à s'échapper lorsqu'ils sont opposés à 12 anticorps monoclonaux. Pour étudier dans quelle mesure les anticorps ont conservé leur capacité à se neutraliser à travers des coronavirus liés au SRAS extrêmement divergents, il a également testé les anticorps contre un éventail de RBD de 45 coronavirus liés au SRAS, dont certains isolés de chauves-souris et de pangolins.
Pour la plupart, Starr a vu que les anticorps échangeaient la puissance contre la largeur : ceux qui neutralisaient très efficacement le SARS-CoV-2 RBD étaient moins capables de reconnaître le RBD de virus plus éloignés. Mais inclus dans le panel de 12 anticorps était celui qui a résisté à cette tendance.
Cet anticorps, surnommé S2H97, avait été isolé par des scientifiques du VIR à partir d'un patient qui avait contracté le SRAS-CoV-2. Et c'était remarquable, a déclaré Starr. Bien que les RBD qu'ils ont testés allaient de 95% de similitude avec le SRAS-CoV-2 à seulement 60% de similitude, et étaient séparés par parfois des centaines d'années d'évolution, cet anticorps les liait tous. Cela comprenait un groupe divergent de RBD de coronavirus de chauve-souris qui ne se sont jamais répandus chez l'homme.
La clé peut être dans ce que cible S2H97, un soi-disant épitope cryptique : profondément caché dans le RBD fermé, accessible uniquement lorsque RBD s'ouvre lorsqu'il contacte ACE2.
Bien que rarement reconnu par notre système immunitaire, cet épitope est incroyablement similaire parmi les coronavirus liés au SRAS, a déclaré Starr. Si un anticorps se lie à ce site, il peut bloquer un large éventail de ces virus.
Il existe d'autres anticorps qui neutralisent le SRAS-CoV-2 plus puissamment que le S2H97, mais aucun ne peut neutraliser aussi largement. Et la puissance du S2H97 n'est pas à dédaigner : Starr et ses collaborateurs chez Vir ont montré qu'il protège les hamsters contre l'infection par le SRAS-CoV-2.
Starr espère que des découvertes comme celle-ci éclaireront la conception de futurs vaccins en mettant en évidence des cibles immunitaires qui pourraient déclencher une immunité large et difficile à échapper.
« Si vous connaissez tous les anticorps qui existent et quels types vous voulez, cela peut vous aider à être un peu plus fondé sur des principes dans la conception de vaccins qui vous donnent ce type de réponse en anticorps. [you’re looking for]," il a dit. « Et nous ne savons pas d'où viendra le SRAS-3. Si nous pouvons fabriquer des anticorps ou des vaccins capables de protéger contre la diversité de ces coronavirus liés au SRAS, cela pourrait être une solution à long terme pour prévenir de futurs débordements. »
Les résultats pourraient également être utilisés pour améliorer les stratégies de développement d'anticorps thérapeutiques pour COVID-19 – que vous gardiez ou non à l'esprit les futures pandémies, a déclaré Starr.
"Même si vous ne vous souciez que du SRAS-CoV-2, cela peut aider à identifier ces épitopes qui ne changent pas au cours d'une évolution modérée à long terme", a-t-il déclaré. "Ils ne vont probablement pas non plus changer dans l'évolution à court terme."
Plusieurs des régions de pointe de liaison aux anticorps que Garrett et Overbaugh ont identifiées correspondent à ce projet de loi, et ils travaillent maintenant pour isoler les anticorps qui se lient à ces sites.
Starr a également fait valoir que l'évaluation des anticorps potentiels en utilisant la largeur en plus de la puissance pourrait aider les entreprises à identifier des anticorps plus robustes.
L'image émergente de la façon dont notre système immunitaire interagit avec le SRAS-CoV-2 pourrait nous aider à développer de meilleures immunothérapies COVID-19 et de meilleurs vaccins. Des réponses anticorps durables qui ciblent plus que quelques domaines et se concentrent sur des parties du SRAS-CoV-2 que le virus ne peut pas se permettre de modifier peuvent être la clé pour réduire la fréquence à laquelle nous mettons à jour les vaccins et recevons des injections de rappel. De tels vaccins, combinés à des anticorps thérapeutiques qui bloquent une gamme de variantes à venir, pourraient aider à rendre le SRAS-CoV-2 moins menaçant dans les années à venir.
"Nous avons besoin de beaucoup plus d'anticorps", a déclaré Starr. « La façon dont ce virus va continuer à évoluer – vous ne le savez pas. … Nous devons développer un arsenal diversifié d'anticorps pour cibler de nombreux épitopes.
Les projets discutés dans cette histoire ont été financés par une combinaison de subventions fédérales, de prix de fondations privées et de dons philanthropiques.
