Arrière-plan

La complication majeure du COVID-19 est l'insuffisance respiratoire hypoxémique due à une fuite capillaire et à un œdème alvéolaire. Les données expérimentales et cliniques précoces suggèrent que l'inhibiteur de tyrosine-kinase imatinib inverse la fuite capillaire pulmonaire.

Méthodes

Cet essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, a été réalisé dans 13 hôpitaux universitaires et non universitaires aux Pays-Bas. Les patients hospitalisés (âgés de ≥18 ans) atteints de COVID-19, confirmés par un test RT-PCR pour le SRAS-CoV-2, nécessitant un supplément d'oxygène pour maintenir une saturation périphérique en oxygène supérieure à 94 % étaient éligibles. Les patients ont été exclus s'ils avaient une maladie pulmonaire préexistante sévère, avaient une insuffisance cardiaque préexistante, avaient subi un traitement actif d'une tumeur maligne hématologique ou non hématologique au cours des 12 mois précédents, avaient une cytopénie ou suivaient un traitement concomitant avec des médicaments connus pour interagir fortement avec l'imatinib. Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir soit de l'imatinib par voie orale, administré à une dose de charge de 800 mg le jour 0 suivi de 400 mg par jour les jours 1 à 9, soit un placebo. La randomisation a été effectuée avec une plate-forme informatique de gestion des données cliniques avec des tailles de blocs variables (contenant deux, quatre ou six patients), stratifiées par site d'étude. Le critère de jugement principal était le délai d'arrêt de la ventilation mécanique et de l'oxygène d'appoint pendant plus de 48 heures consécutives, tout en étant en vie pendant une période de 28 jours. Les critères de jugement secondaires comprenaient la sécurité, la mortalité à 28 jours et la nécessité d'une ventilation mécanique invasive. Toutes les analyses d'efficacité et d'innocuité ont été effectuées chez tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude (population en intention de traiter modifiée). Cette étude est inscrite au registre des essais cliniques de l'UE (EudraCT 2020-001236-10).

Résultats

Entre le 31 mars 2020 et le 4 janvier 2021, 805 patients ont été dépistés, dont 400 étaient éligibles et randomisés dans le groupe imatinib (n=204) ou le groupe placebo (n=196). Un total de 385 (96%) patients (âge médian 64 ans ) ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude et ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée. Le délai d'arrêt de la ventilation et de l'oxygène d'appoint pendant plus de 48 h n'était pas significativement différent entre les deux groupes (rapport de risque non ajusté 0·95 ). Au jour 28, 15 (8 %) des 197 patients étaient décédés dans le groupe imatinib contre 27 (14 %) des 188 patients dans le groupe placebo (HR non ajusté 0,51 ). Après ajustement pour les déséquilibres de base entre les deux groupes (sexe, obésité, diabète et maladies cardiovasculaires), le RR pour la mortalité était de 0,52 (IC à 95 % 0,26 à 1,05). Le HR pour la ventilation mécanique dans le groupe imatinib par rapport au groupe placebo était de 1,07 (0,63–1,80 ; p=0,81). La durée médiane de la ventilation mécanique invasive était de 7 jours (IQR 3–13) dans le groupe imatinib contre 12 jours (6–20) dans le groupe placebo (p=0,0080). 91 (46 %) des 197 patients du groupe imatinib et 82 (44 %) des 188 patients du groupe placebo ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou supérieur. L'évaluation de l'innocuité n'a révélé aucun événement indésirable associé à l'imatinib.

Interprétation

L'étude n'a pas atteint son critère de jugement principal, car l'imatinib n'a pas réduit le délai d'arrêt de la ventilation et de l'oxygène d'appoint pendant plus de 48 heures consécutives chez les patients atteints de COVID-19 nécessitant un supplément d'oxygène. Les effets observés sur la survie (bien qu'atténués après ajustement pour les déséquilibres de base) et la durée de la ventilation mécanique suggèrent que l'imatinib pourrait conférer un bénéfice clinique aux patients hospitalisés atteints de COVID-19, mais d'autres études sont nécessaires pour valider ces résultats.

Financement

Fondation du centre médical d'Amsterdam, Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek/ZonMW et Initiative pour les médicaments innovants de l'Union européenne 2.

introduction

Une complication majeure de l'infection par le SRAS-CoV-2 est l'insuffisance respiratoire hypoxémique, qui est la cause de la plupart des hospitalisations, des intubations et des décès dus au COVID-19.1

  • Wiersinga WJ
  • Rhodes A
  • Cheng AC
  • Paon SJ
  • Centre hospitalier de Prescott

Physiopathologie, transmission, diagnostic et traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) : une revue.

La manifestation clinique de l'atteinte pulmonaire dans le COVID-19 est une pneumonite, évoluant souvent vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Les examens radiologiques révèlent généralement des opacités bilatérales étendues en verre dépoli et des consolidations évocatrices d'un œdème pulmonaire diffus. Des études post-mortem ont montré qu'une caractéristique clé de COVID-19 est la lésion endothéliale, qui est causée par une infection directe des cellules endothéliales pulmonaires,2

  • Varga Z
  • Flammer AJ
  • Steiger P
  • et al

Infection des cellules endothéliales et endothéliite dans COVID-19.

  3

  • Ackermann M
  • Verleden SE
  • Kuehnel M
  • et al

Endothélialité vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans COVID-19.

rupture de la barrière endothéliale et apoptose généralisée des cellules endothéliales.3

  • Ackermann M
  • Verleden SE
  • Kuehnel M
  • et al

Endothélialité vasculaire pulmonaire, thrombose et angiogenèse dans COVID-19.

Les stratégies thérapeutiques qui ont été évaluées pour COVID-19 comprennent le traitement antiviral et les médicaments immunomodulateurs. Le remdesivir s'est avéré raccourcir le temps de récupération chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 dans l'essai ACTT-1,4

  • Beigel JH
  • Tomashek KM
  • Dodd LE
  • et al

Remdesivir pour le traitement du COVID-19 - rapport final.

mais cette conclusion n'a pas été reproduite dans l'essai de solidarité de l'OMS.5Consortium d'essai de solidarité de l'OMS Médicaments antiviraux réutilisés pour le COVID-19 - résultats provisoires de l'essai de solidarité de l'OMS.

Aucune des deux études n'a montré un bénéfice de survie du remdesivir. Autres interventions antivirales, y compris (hydroxy)chloroquine,5WHO Solidarity Trial Consortium Médicaments antiviraux réutilisés pour COVID-19 - résultats provisoires de l'essai de solidarité de l'OMS.

  6RECOVERY Collaborative GroupEffet de l'hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

interféron,5WHO Solidarity Trial ConsortiumMédicaments antiviraux réutilisés pour le COVID-19 - résultats provisoires de l'essai de solidarité de l'OMS.

et lopinavir-ritonavir,5WHO Solidarity Trial Consortium Médicaments antiviraux réutilisés pour le COVID-19 - résultats provisoires de l'essai de solidarité de l'OMS.

  6RECOVERY Collaborative GroupEffet de l'hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

7

  • Cao B
  • Wang Y
  • Wen D
  • et al

Un essai du lopinavir-ritonavir chez des adultes hospitalisés avec un COVID-19 sévère.

n'ont pas non plus montré de bénéfice clinique. Comme alternative au traitement antiviral, et sur la base de la reconnaissance d'un schéma hyperinflammatoire marqué chez les patients avec un mauvais pronostic, d'autres chercheurs ont plutôt cherché à moduler la réponse immunitaire. La dexaméthasone a réduit la mortalité liée au COVID-19 de 24 % à 20 % chez les patients hospitalisés et de 40 % à 30 % chez ceux en unité de soins intensifs (USI).8Groupe de collaboration de RÉCUPÉRATIONDexaméthasone chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

Les données les plus récentes de l'essai de plate-forme adaptative randomisée, intégrée et multifactorielle pour la pneumonie acquise dans la communauté (REMAP-CAP ; publié en février 2021) indiquent que l'inhibition de l'interleukine-6 ​​par les anticorps monoclonaux avec le tocilizumab ou le sarilumab réduit également la mortalité chez les patients dans l'USI.9

  • Gordon AC
  • Mouncey PR
  • et al

Investigateurs REMAP-CAP Antagonistes des récepteurs de l'interleukine-6 ​​chez les patients gravement malades atteints de COVID-19.

Malgré la contribution directe de l'œdème alvéolaire à l'hypoxémie et aux effets indésirables du COVID-19, tels que l'intubation ou la mort, les stratégies de traitement atténuant ou inversant ce type de lésions pulmonaires n'ont jusqu'à présent pas été évaluées. L'une des approches suggérées pour atténuer ou inverser les lésions pulmonaires est le traitement avec le médicament antinéoplasique imatinib.1

  • Wiersinga WJ
  • Rhodes A
  • Cheng AC
  • Paon SJ
  • Centre hospitalier de Prescott

Physiopathologie, transmission, diagnostic et traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) : une revue.

L'imatinib, inhibiteur de la tyrosine kinase ABL, protège contre les fuites capillaires et l'œdème alvéolaire provoqués par des stimuli inflammatoires. Depuis la première observation d'un patient guéri d'une insuffisance respiratoire due à une maladie veino-occlusive pulmonaire suite à un traitement par imatinib en 2008,10

  • Overbeek MJ
  • van Nieuw Amerongen GP
  • Boonstra A
  • Smit EF
  • Vonk-Noordegraaf A

Rôle possible de l'imatinib dans la maladie veino-occlusive pulmonaire clinique.

des études in vitro et in vivo ont révélé que l'imatinib protège la barrière endothéliale dans des conditions inflammatoires.11

  • Su EJ
  • Fredriksson L
  • Geyer M
  • et al

L'activation de PDGF-CC par l'activateur tissulaire du plasminogène altère l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique pendant l'AVC ischémique.

  12

  • Aman J
  • van Bezu J
  • Damanafshan A
  • et al

Traitement efficace de l'œdème et du dysfonctionnement de la barrière endothéliale avec l'imatinib.

  13

  • Chislock EM
  • Pendergast AM

Les kinases de la famille Abl régulent la fonction de barrière endothéliale in vitro et chez la souris.

  14

  • Letsiou E
  • Rizzo AN
  • Sammani S
  • et al

Effets différentiels et opposés de l'imatinib sur les lésions pulmonaires induites par le LPS et le ventilateur.

  15

  • Langer V
  • Vivi E
  • Regensburger D
  • et al

L'IFN-γ entraîne la pathogenèse des maladies inflammatoires de l'intestin par le biais d'une perturbation de la barrière vasculaire dirigée par la VE-cadhérine.

Des rapports de cas ultérieurs ont confirmé l'effet protecteur de l'imatinib dans d'autres affections caractérisées par un œdème alvéolaire,16

  • Carnevale-Schianca F
  • Gallo S
  • Rota-Scalabrini D
  • et al

Résolution complète de la pneumonie induite par la bléomycine potentiellement mortelle après traitement par le mésylate d'imatinib chez un patient atteint d'un lymphome de Hodgkin : espoir d'une toxicité sévère induite par la chimiothérapie.

  17

  • Aman J
  • Peters MJ
  • Weenink C
  • van Nieuw Amerongen GP
  • Vonk Noordegraaf A

Inversion de la fuite vasculaire avec l'imatinib.

  18

  • Langberg MK
  • Berglund-Nord C
  • Cohn-Cedermark G
  • Haugnes HS
  • Tandstad T
  • Langberg CW

L'imatinib peut réduire la pneumonie induite par la chimiothérapie. Un rapport sur quatre cas de la SWENOTECA.

y compris COVID-19.19

  • Morales-Ortega A
  • Bernal-Bello D
  • Llarena-Barroso C
  • et al

Imatinib pour COVID-19 : un rapport de cas.

Dans ce rapport, nous visons à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'imatinib par voie orale chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 nécessitant une administration supplémentaire d'oxygène.

Méthodes

Conception de l'étude et patients

Cet essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, a été réalisé dans 13 grands hôpitaux universitaires et non universitaires aux Pays-Bas. Les patients étaient éligibles pour l'inclusion s'ils étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient été admis à l'hôpital avec une infection par le SRAS-CoV-2 (confirmée par un test RT-PCR) et avaient besoin d'oxygène supplémentaire pour maintenir une saturation périphérique en oxygène supérieure à 94 %. Les critères d'exclusion comprenaient, mais sans s'y limiter, une maladie pulmonaire sévère préexistante, une insuffisance cardiaque préexistante (une fraction d'éjection ventriculaire gauche de l'appendice pp 7–37). Les femmes en âge de procréer ont été invitées à subir un test de grossesse avant leur inscription.

Recherche en contextePreuve avant cette étude

Nous avons effectué une recherche dans PubMed le 5 mars 2021, en utilisant le terme de recherche suivant ("SARS-CoV-2" OU "COVID-19") ET ("imatinib" OU "Gleevec" OU "Glivec") ET ("RCT" OU " essai clinique » OU « essai contrôlé randomisé »). Nous avons recherché des essais cliniques évaluant l'effet de l'imatinib chez les patients atteints de COVID-19 publiés entre la création de la base de données et le 5 mars 2021, sans restriction de langue. En dehors des protocoles d'essais publiés, aucun essai clinique n'a été identifié. Des études précliniques ont montré que l'imatinib améliore l'intégrité de la barrière endothéliale, en particulier dans des conditions inflammatoires, et inverse l'œdème pulmonaire dans des modèles animaux de lésion pulmonaire aiguë.

Valeur ajoutée de cette étude

À notre connaissance, il s'agit du premier essai clinique randomisé évaluant les effets de l'imatinib chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 nécessitant un supplément d'oxygène. Bien que d'autres interventions ciblent la réplication virale (par exemple, le remdesivir) ou une réponse immunitaire dérégulée (par exemple, les corticostéroïdes ou le tocilizumab), il n'y a pas d'interventions qui ciblent la fuite capillaire pulmonaire et l'œdème observés chez les patients atteints de COVID-19. Cette étude n'a pas atteint son critère de jugement principal, défini comme le délai d'arrêt de la ventilation et de l'oxygène d'appoint pendant plus de 48 heures consécutives. Cependant, un bénéfice clinique a été suggéré par des réductions de la mortalité et de la durée de la ventilation mécanique dans le groupe imatinib par rapport au groupe placebo. Cependant, la taille de l'échantillon de l'étude empêche de tirer des conclusions solides des résultats de ces critères de jugement secondaires. L'imatinib avait un profil d'innocuité favorable dans cet essai.

Implications de toutes les preuves disponibles

Les réductions observées de la mortalité et de la durée de la ventilation mécanique chez les patients recevant de l'imatinib par rapport au placebo suggèrent que l'imatinib pourrait être bénéfique pour les patients atteints de COVID-19, en particulier ceux présentant une évolution sévère de la maladie. Les futurs essais devront étayer nos résultats, à la fois dans des populations d'étude plus larges (pour permettre une stratification par gravité de la maladie) et dans des populations de patients sélectionnées atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë associé au COVID-19.

L'essai a été approuvé par le Comité d'éthique médicale de l'UMC d'Amsterdam (VUMC, Amsterdam, Pays-Bas) et a été réalisé conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit avant la randomisation.

Randomisation et masquage

Les patients ont été recrutés par les investigateurs de l'étude et assignés au hasard (1 :1) au groupe placebo ou au groupe imatinib. La randomisation a été effectuée avec le système de capture de données électroniques Castor (Castor EDC ; Amsterdam, Pays-Bas) en utilisant des tailles de blocs variables (deux, quatre ou six patients), stratifiées par site d'étude. L'attribution aux groupes d'étude a été effectuée par Castor et n'était pas accessible aux enquêteurs de l'étude. Après randomisation, les patients ont reçu de l'imatinib par voie orale (sous forme de comprimés à 400 mg) ou des comprimés placebo non identiques, qui ont été délivrés par la pharmacie hospitalière et distribués dans des récipients scellés. Le personnel médical et les enquêteurs n'étaient pas impliqués dans la délivrance des médicaments à l'étude. Les patients, le personnel médical et les enquêteurs ont été masqués pour l'affectation des groupes.

Procédures

Après randomisation, les patients du groupe imatinib ont reçu une dose de charge de 800 mg d'imatinib le jour 0, suivie de 400 mg une fois par jour les jours 1 à 9. Les patients du groupe placebo ont reçu des comprimés placebo selon un schéma posologique similaire.

Pour l'évaluation de l'efficacité, l'état clinique des patients (c'est-à-dire s'ils étaient sortis de l'hôpital, admis dans une salle d'hôpital, admis aux soins intensifs ou décédés) et s'ils recevaient une assistance ventilatoire ou en oxygène (c. oxygénation nasale à haut débit, ventilation non invasive, ventilation mécanique ou oxygénation par membrane extracorporelle) ont été enregistrés quotidiennement aux jours 0-9 et au jour 28. Si les patients sortaient de l'hôpital avant le jour 9, leur état clinique était vérifié par un appel téléphonique les jours 9 et 28.

Les évaluations de l'innocuité comprenaient des tests de laboratoire clinique au départ (jour 0) et aux jours 1, 2, 3, 5, 7 et 9, consistant en une numération globulaire et une évaluation des électrolytes, de la fonction rénale et des enzymes hépatiques. Un électrocardiogramme (ECG) a été utilisé pour surveiller les intervalles QT (QTc) corrigés au départ et aux jours 1, 3, 5 et 9. Les critères d'arrêt comprenaient une réduction de l'hémoglobine de plus de 30 % par rapport à la mesure de référence avant la dose de charge. a été donné; un nombre absolu de leucocytes inférieur à 2,5 of× 109 cellules par L ; un nombre absolu de thrombocytes inférieur à 100 × 109 cellules par L ; une augmentation des concentrations d'aminotransférase à plus de trois fois la limite supérieure de la normale si les concentrations d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) se situaient dans les valeurs de référence au départ, ou une augmentation des concentrations d'AST et d'ALT à plus de trois fois la valeur de départ si les concentrations étaient supérieures aux valeurs de référence au départ ; une augmentation des concentrations de bilirubine de plus de 1,5 fois la limite supérieure de la normale si les concentrations de bilirubine étaient dans la plage normale à l'inclusion, ou une augmentation des concentrations de bilirubine de plus de 1,5 fois la valeur de base si les concentrations étaient supérieures à la référence valeurs au départ ; ou une augmentation de QTc de plus de 100 msec par rapport à la ligne de base. Chez les patients sortis de l'hôpital avant le 9e jour, les tests de laboratoire clinique et les mesures ECG ont été suspendus, conformément aux directives pour le traitement par l'imatinib de la leucémie myéloïde chronique en ambulatoire.20

  • Hochhaus A
  • Saussèle S
  • Rosti G
  • et al

Leucémie myéloïde chronique  : directives de pratique clinique de l'ESMO pour le diagnostic, le traitement et le suivi.

Les événements indésirables et les événements indésirables graves, classés selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables version 5.0 (novembre 2017), ont été enregistrés quotidiennement. Tous les événements indésirables de grade 3 ou supérieur signalés à tout moment au cours de la période d'étude de 28 jours par le patient ou observés par l'investigateur ou le personnel médical ont été enregistrés. Les enquêteurs ont évalué si un événement indésirable était lié au traitement, et ils ont consulté le personnel médical si l'association potentielle n'était pas claire.

Résultats

Le critère de jugement principal était le délai d'arrêt de la ventilation et de l'oxygène d'appoint pendant plus de 48 heures consécutives, tout en étant en vie pendant une période de 28 jours après la randomisation. Les critères d'efficacité secondaires étaient  : la mortalité à 28 jours, le nombre d'admissions en soins intensifs, la durée de l'admission en soins intensifs, le besoin de ventilation mécanique, la durée de la ventilation mécanique, la durée de la supplémentation en oxygène, la durée jour 9 et jour 28, tel qu'évalué par l'utilisation de l'échelle ordinale de l'OMS pour l'amélioration clinique (avec 1 indiquant la sortie avec récupération complète ; 2 indiquant la décharge sans récupération complète ; 3 indiquant l'admission dans un service autre qu'une unité de soins intensifs et ne recevant pas d'oxygène supplémentaire ; 4 indiquant l'admission dans un service hospitalier autre qu'une unité de soins intensifs et recevant de l'oxygène supplémentaire ; 5 indiquant l'admission dans une unité de soins moyens ou une unité de soins intensifs sans ventilation mécanique ; 6 indiquant l'admission dans une unité de soins intensifs ou une unité de soins intensifs avec ventilation mécanique ; et 7 indiquant la mort). Le nombre de jours sans ventilation a été défini comme le nombre de jours en vie et sans ventilation mécanique. Les patients n'étaient considérés comme exempts de ventilation mécanique que s'ils avaient eu une extubation réussie, définie comme étant sans ventilation mécanique pendant au moins 48 heures consécutives. Les non-survivants ont été considérés comme n'ayant pas eu de jours sans ventilateur.

Les critères d'évaluation secondaires de la sécurité étaient l'incidence des événements indésirables graves et indésirables de grade 3 et 4, la numération globulaire, la fonction rénale, les enzymes hépatiques, les concentrations de peptide natriurétique N-terminal-pro-B (NTproBNP) (tous mesurés aux jours 0, 1, 2, 3, 5, 7 et 9) et intervalles QTc (mesurés aux jours 0, 1, 3, 5 et 9). Des analyses de pharmacocinétique et de biomarqueurs, telles que définies dans le protocole d'étude, sont actuellement en cours et les résultats seront publiés séparément.

analyses statistiques

Sur la base d'un risque relatif (RR) anticipé de 1,39 pour le critère de jugement principal (groupe imatinib vs le groupe placebo), un niveau α unilatéral de 0,025 pour la supériorité de l'intervention et un niveau de 0,20, la taille de l'échantillon a été fixée à 193 patients par groupe. Des analyses des critères de jugement principaux et secondaires ont été effectuées chez tous les patients ayant subi une randomisation et ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude (la population en intention de traiter modifiée). Toutes les analyses statistiques ont été prédéfinies dans le protocole d'étude et le plan d'analyse statistique (annexe pp 38-44). Aucune donnée n'était manquante pour les analyses des résultats primaires et secondaires. Aucune imputation des données n'a été effectuée pour tenir compte des données manquantes.Les variables démographiques de base sont rapportées sous forme de nombres absolus (proportions) pour les données catégorielles, ou sous forme de moyennes (SD) ou de médianes (IQR) pour les variables continues. Les variables catégorielles ont été analysées à l'aide du test du 2 ou du test exact de Fisher. Les variables continues ont été analysées avec un test de la somme des rangs de Wilcoxon. Les déséquilibres au départ (p