L'essai international COVID-19 va redémarrer en mettant l'accent sur les réponses immunitaires

Un programme historique visant à tester des thérapies potentielles contre le COVID-19 dans des dizaines de pays redémarre avec une nouvelle liste de traitements - cette fois visant à tempérer les réponses immunitaires déchaînées qui peuvent aggraver une maladie grave.
L'essai clinique, nommé Solidarité et coordonné par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), testera trois médicaments qui atténuent l'inflammation, une approche qui s'est déjà révélée prometteuse chez les personnes hospitalisées pour COVID-19.
Les trois médicaments ont été soigneusement choisis sur la base de la promesse qu'ils ont montrée lors d'essais cliniques plus petits et d'une large disponibilité, déclare John-Arne Røttingen, directeur scientifique de l'Institut norvégien de santé publique et président du comité directeur international de l'essai Solidarité.

«Vous avez besoin d'au moins des signaux prometteurs indiquant que certains d'entre eux fonctionneront», dit-il. «Et nous avons besoin de médicaments d'étude que nous pouvons livrer dans un large groupe de pays.»
Lorsque l'OMS a lancé Solidarité en mars 2020, l'étude était axée sur les médicaments antiviraux.

En octobre, l'essai avait recruté plus de 11 000 participants hospitalisés pour COVID-19 dans 30 pays. Mais il a également constaté qu'aucun des quatre médicaments testés (remdesivir, interféron, le médicament contre le paludisme hydroxychloroquine et une combinaison de médicaments anti-VIH appelés lopinavir et ritonavir) n'a sauvé des vies ou raccourci les séjours à l'hôpital1.
«Aucun des antiviraux n'a montré de puissants effets chez les patients hospitalisés», déclare Røttingen.

«Le consensus qui se dégage est qu’il est trop tard. Là où les médicaments antiviraux pourraient avoir un avantage, c'est rapidement après un test positif. »
Maintenant, après une pause pour déterminer les thérapies à essayer ensuite, l'essai espère plutôt se concentrer sur la maîtrise des réponses immunitaires qui peuvent contribuer aux formes sévères de COVID-19.

Ajuster les réponses immunitaires

Au fur et à mesure que les infections virales progressent, les propres réponses immunitaires du corps peuvent causer des dommages et endommager les tissus sains dans la quête de tuer les cellules infectées. En juin 2020, une grande étude basée au Royaume-Uni appelée RECOVERY a révélé que la dexaméthasone stéroïde immunosuppresseur réduisait le nombre de décès chez les personnes sous ventilateurs ou recevant de l'oxygène supplémentaire en raison d'une infection à coronavirus2. Et un grand essai international appelé REMAP-CAP a révélé que les médicaments qui bloquent une protéine immunitaire clé - le récepteur de l'interleukine-6 ​​(IL-6) - peuvent réduire le nombre de décès parmi les personnes gravement atteintes du COVID-193.

Le traitement à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et aux inhibiteurs des récepteurs de l'IL-6, est devenu une prise en charge standard dans certains pays pour les personnes hospitalisées atteintes de COVID-19 qui ont besoin d'une assistance respiratoire, explique Anthony Gordon, anesthésiste à l'Imperial College de Londres et membre Comité de pilotage REMAP-CAP. Mais il y a encore place à l'amélioration: «Nous savons que certains patients restent malades même avec ces traitements», dit-il.
Les chercheurs recherchent donc d'autres moyens de bloquer certaines réponses immunitaires.

L’un des médicaments à tester est l’infliximab, utilisé pour traiter les maladies auto-immunes, y compris la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde. Il bloque une protéine appelée facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), qui est libérée par les cellules immunitaires appelées macrophages et favorise l'inflammation.
Un deuxième traitement de l'essai est un médicament anticancéreux appelé imatinib.

Les chercheurs espèrent qu'il ciblera à la fois le coronavirus et l'inflammation, bloquant l'infiltration virale des cellules humaines et réduisant l'activité des protéines pro-inflammatoires appelées cytokines. Enfin, Solidarité teste l'artésunate, un médicament antipaludique aux effets anti-inflammatoires potentiels. Chacun de ces médicaments sera administré parallèlement aux soins standard, qui dans de nombreuses régions comprennent la dexaméthasone, dit Røttingen.

REMAP-CAP prévoit également de tester l'imatinib, ce qui pourrait aider à prévenir les fuites de liquides dans les vaisseaux sanguins entourant les poumons, explique Gordon. L'essai testera également un médicament différent qui cible le TNF-α, ainsi qu'un médicament appelé namilumab qui bloque une protéine appelée GM-CSF et qui pourrait réduire l'activité des cytokines.
Avec tous ces moyens de refroidir le système immunitaire, les chercheurs doivent faire attention à ce qu'ils ne suppriment pas tellement les réponses immunitaires que les gens deviennent vulnérables à d'autres infections, explique Djillali Annane, médecin de soins intensifs à l'Université de Versailles en Saint-Quentin-en-Yvelines, France, et membre du comité de pilotage international REMAP-CAP.

Dans l'essai REMAP-CAP, les participants recevront d'abord un stéroïde, tel que la dexaméthasone, et un médicament qui bloque les récepteurs de l'IL-6. Les participants recevront un médicament supplémentaire pour cibler le système immunitaire uniquement s'ils ne s'améliorent pas après les deux premiers. «Cela cible les patients qui ne répondent pas», dit Annane.

«Alors la question est, si nous ajoutons une autre façon de moduler la réponse inflammatoire chez ces patients, pouvons-nous sauver des vies supplémentaires?»