Par Jon Cohen Jun. 18, 2021, 9 :10 AM
Le reportage COVID-19 de Science est soutenu par la Fondation Heising-Simons.
La performance étonnamment médiocre révélée cette semaine pour un vaccin COVID-19 fabriqué par la société allemande CureVac n'est pas seulement une déception, c'est un casse-tête scientifique. La société blâme le virus pandémique en évolution rapide. Mais plusieurs chercheurs extérieurs soupçonnent que la conception du vaccin est fautive.
De nombreux scientifiques et investisseurs s'attendaient à ce que le candidat de CureVac, qui utilise l'ARN messager (ARNm) pour coder la protéine de surface de pointe du SRAS-CoV-2, ait de bonnes chances de devenir l'une des nouvelles armes les plus puissantes contre la pandémie. Il repose essentiellement sur la même nouvelle technologie d'ARNm que les vaccins de la collaboration Pfizer-BioNTech et Moderna, qui ont eu plus de 90 % d'efficacité dans leurs essais, et il présente des avantages pratiques de transport et de stockage par rapport à ces injections rivales. Mais les données préliminaires publiées mercredi soir et discutées lors d'un appel avec des investisseurs hier suggèrent que l'efficacité du vaccin CureVac est de 47 %, ce qui est suffisamment bas pour que, si d'autres données sont tout aussi décevantes, les organismes de réglementation de la santé ne l'autoriseront probablement pas pour une utilisation d'urgence.
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L'essai d'efficacité a recruté quelque 40 000 personnes, environ 75 % en Amérique latine et 25 % en Europe. La première conclusion provient d'une analyse intermédiaire évaluant 134 participants qui ont développé au moins un symptôme COVID-19. Bien que la société n'ait pas donné de ventilation, l'efficacité signalée de 47% se traduit par environ 88 cas dans le groupe placebo et 46 parmi les vaccinés. « Les résultats donnent à réfléchir », a déclaré Franz Werner-Haas, PDG de CureVac.
Il a souligné que les nombreuses variantes du SARS-CoV-2 actuellement en circulation pourraient expliquer les résultats décevants. L'ARNm du vaccin a été conçu pour une version de pointe qui était dominante parmi les virus au début de la pandémie, mais qui a évolué à travers de multiples mutations. "Nous combattons virtuellement un virus différent, une pandémie différente au cours des 6 derniers mois", a déclaré Werner-Haas.
Les scientifiques de l'essai ont séquencé le virus chez 124 participants qui sont tombés malades et ont trouvé 13 variantes différentes. Seulement 1% des personnes infectées avaient un SRAS-CoV-2 dont le pic correspondait à l'ARNm utilisé dans le vaccin. « Démontrer une efficacité élevée dans cette grande diversité sans précédent de variantes est assez difficile », a déclaré Werner-Haas.
D'autres essais d'efficacité ont montré que certaines souches mutantes du coronavirus peuvent compromettre la capacité des vaccins COVID-19 à protéger contre les maladies bénignes, mais la variante qui a le plus fortement affaibli les autres vaccins, Beta, n'a pas été vue dans l'étude CureVac. En revanche, Alpha, vu pour la première fois au Royaume-Uni et l'une des premières variantes préoccupantes, a causé 41 % des 124 cas dans l'ensemble et 91 % des 44 cas survenus en Europe.
Kathleen Neuzil de la faculté de médecine de l'Université du Maryland doute que les variantes expliquent pleinement les mauvaises performances du vaccin de CureVac. Contrairement au coup d'ARNm de CureVac, dit-elle, les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna "fonctionnent très bien contre Alpha". Elle prévient qu'il est difficile de comparer les essais de différents vaccins, mais dit: "C'est juste difficile pour moi de croire que les variantes pourraient avoir ce degré d'effet."
CureVac n'a fourni aucune donnée sur le nombre d'infectés dans son essai d'efficacité qui ont développé une maladie grave. D'autres vaccins continuent de prévenir la plupart des hospitalisations et des décès, même lorsque les variantes réduisent leur protection contre le COVID-19 léger.
Certains scientifiques essayant de comprendre le résultat de CureVac indiquent une étude antérieure de phase 1 du vaccin. Il a montré que les niveaux sériques d'anticorps dits neutralisants, qui empêchent le virus de se lier aux cellules, étaient relativement faibles chez les receveurs de vaccins par rapport aux personnes qui ont naturellement été infectées par le coronavirus. "C'est certainement une bonne possibilité que le vaccin ne soit tout simplement pas assez immunogène", déclare John Moore, immunologiste chez Weill Cornell Medicine, spécialisé dans l'analyse des anticorps neutralisants.
Le type d'ARNm utilisé par CureVac peut nuire à la formation d'anticorps, affirme Drew Weissman de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, qui a aidé à mettre au point certaines modifications de l'ARNm utilisées dans les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna. (Ces sociétés licencient la technologie, ce qui peut profiter financièrement à l'université et à Weissman.) Le vaccin de CureVac utilisait une forme non modifiée d'ARNm. Lorsque l'ARNm naturel est injecté dans le corps, il déclenche la production d'interférons, des molécules de signalisation qui peuvent stimuler le système immunitaire. CureVac a présenté cela comme un avantage de sa formulation. Mais Weissman note que les interférons peuvent également bloquer la génération de cellules T auxiliaires qui, à leur tour, incitent les cellules B à fabriquer des anticorps.
Pfizer, BioNTech et Moderna, en revanche, ont modifié chimiquement les uraciles, l'un des quatre nucléotides qui composent l'ARN, dans leurs séquences codant pour les pointes. Le groupe de Weissman avait montré en 2018 que l'ARNm modifié par l'uracile déclenchait de puissants anticorps neutralisants et d'autres réponses immunitaires protectrices dans des modèles animaux. Il note qu'une étude BioNTech comparant les vaccins à ARNm modifiés et naturels a également révélé que les modifications ont stimulé la réponse des anticorps.
Peter Kremsner de l'hôpital universitaire de Tübingen, qui a aidé à mener l'étude CureVac, suggère un autre facteur : une dose de vaccin trop faible. "Je ne sais pas ce que c'était finalement, de l'uracile naturel ou seulement une dose ou les deux", dit-il. Kremsner a aidé à mener l'étude de phase 1 de CureVac, qui a comparé la sécurité et les réponses immunitaires générées par des doses comprises entre 2 et 20 microgrammes. L'étude a révélé que la société ne devrait pas utiliser les doses les plus élevées « en raison d'une intolérance, peut-être en raison de l'uracile naturel ? » il dit. (Kremsner dit qu'il espère publier son travail bientôt, mais une pré-impression avec certaines des données de l'étude a déjà été publiée.) CureVac s'est fixé sur 12 microgrammes, une dose qui a équilibré le meilleur profil de sécurité avec le plus haut niveau d'anticorps neutralisants. (Le vaccin Pfizer-BioNTech utilise une dose de 30 microgrammes et celui de Moderna est de 100 microgrammes.)
D'autres données présentées lors de la conférence de presse d'hier suggèrent cependant que la conception du vaccin est plus importante que la dose. CureVac a rapporté les données d'une étude sur des singes comparant son vaccin actuel à une version de nouvelle génération, plus stable à l'intérieur des cellules et réalisée en collaboration avec le géant pharmaceutique GlaxoSmithKline : le nouveau candidat a produit des niveaux plus élevés de la protéine de pointe, déclenchant un 10 - fois plus élevé d'anticorps neutralisants. Des études de dosage des vaccins Pfizer et Moderna ont également montré que des doses d'ARNm plus élevées offrent des gains relativement modestes dans les niveaux d'anticorps.
Pourtant, CureVac dit qu'il doit attendre l'analyse finale de l'essai d'efficacité actuel, qui devrait inclure plus de 200 cas de COVID-19, avant de faire un "changement stratégique" vers le vaccin de deuxième génération. "Pour l'instant, nous allons à toute vitesse exactement là où nous sommes", a déclaré Werner-Haas. "Nous nous attendons à ce que les données arrivent dans les 3 prochaines semaines."
