Figure 1. Figure 1. Population étudiée. Les participants à l'étude comprenaient des personnes âgées de 60 ans ou plus et qui avaient été complètement vaccinées avant le 1er mars 2021, disposaient de données concernant le sexe, n'avaient aucun résultat positif documenté sur le test de réaction en chaîne par polymérase pour le SRAS-CoV- 2 avant le 30 juillet 2021 et n'était pas revenu de voyage à l'étranger en août 2021. Le nombre d'infections confirmées dans chaque population est indiqué entre parenthèses.
Notre analyse était basée sur des données médicales de la base de données du ministère de la Santé qui ont été extraites le 2 septembre 2021. À cette époque, un total de 1 186 779 résidents israéliens âgés de 60 ans ou plus avaient été complètement vaccinés (c'est-à-dire qu'ils avaient reçu deux doses de BNT162b2) au moins 5 mois plus tôt (c'est-à-dire avant le 1er mars 2021) et étaient en vie le 30 juillet 2021. Nous avons exclu de l'analyse les participants qui avaient des données manquantes concernant le sexe ; étaient à l'étranger en août 2021; avait reçu un diagnostic de Covid-19 PCR positif avant le 30 juillet 2021 ; avait reçu une dose de rappel avant le 30 juillet 2021 ; ou avaient été complètement vaccinés avant le 16 janvier 2021. Au total, 1 137 804 participants répondaient aux critères d'inclusion pour l'analyse (Figure 1).
Les données comprenaient les dates de vaccination (première, deuxième et troisième doses); des informations concernant les tests PCR (dates et résultats des prélèvements) ; la date de toute hospitalisation liée au Covid-19 (le cas échéant) ; des variables démographiques, telles que l'âge, le sexe et le groupe démographique (population générale juive, arabe ou juive ultra-orthodoxe), tels que déterminés par la zone de résidence statistique du participant (semblable à un îlot de recensement)8 ; et l'état clinique (maladie légère ou grave). La maladie grave était définie comme une fréquence respiratoire au repos de plus de 30 respirations par minute, une saturation en oxygène de moins de 94 % lors de la respiration de l'air ambiant, ou un rapport de la pression partielle d'oxygène artériel à la fraction d'oxygène inspiré de moins de 300,9
Étudier le design
Notre période d'étude a débuté au début de la campagne de vaccination de rappel le 30 juillet 2021. Les dates de fin ont été choisies comme étant le 31 août 2021, pour une infection confirmée et le 26 août 2021, pour une maladie grave. La sélection des dates a été conçue pour minimiser les effets des données manquantes sur les résultats en raison des retards dans la communication des résultats des tests et du développement d'une maladie grave. La protection acquise par le rappel ne devait pas atteindre sa capacité maximale immédiatement après la vaccination, mais plutôt s'accumuler au cours de la semaine suivante.10,11 Parallèlement, au cours des premiers jours après la vaccination, des changements de comportement substantiels dans le population vaccinée sont possibles (Fig. S1 dans l'annexe supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org). L'un de ces changements potentiels est l'évitement accru de l'exposition à un risque excessif jusqu'à ce que la dose de rappel devienne efficace. Un autre changement potentiel est une incidence réduite des tests de dépistage du Covid-19 au moment de la réception du rappel (Fig. S2). Ainsi, il est préférable d'évaluer l'effet du rappel uniquement après qu'une période suffisante s'est écoulée depuis son administration.
Nous avons considéré 12 jours comme l'intervalle entre l'administration d'une dose de rappel et son effet probable sur le nombre observé d'infections confirmées. Le choix de l'intervalle d'au moins 12 jours après la vaccination de rappel comme seuil était scientifiquement justifié d'un point de vue immunologique, puisque des études ont montré qu'après la dose de rappel, les niveaux de neutralisation n'augmentent qu'après plusieurs jours.6 De plus, lorsque l'infection est confirmée ( c'est-à-dire la positivité du test PCR) est utilisé comme résultat, un délai se produit entre la date de l'infection et la date du test PCR. Pour les cas symptomatiques, il est probable que l'infection se produise en moyenne 5 à 6 jours avant le test, similaire à la période d'incubation pour Covid-19.12,13 Ainsi, notre intervalle choisi de 12 jours comprenait 7 jours jusqu'à une accumulation efficace d'anticorps après la vaccination plus 5 jours de retard dans la détection de l'infection.
Pour estimer la réduction des taux d'infection confirmée et de maladie grave chez les receveurs de rappel, nous avons analysé les données sur le taux d'infection confirmée et sur le taux de maladie grave chez les participants complètement vaccinés qui avaient reçu la dose de rappel (groupe de rappel) et ceux qui n'avaient reçu que deux doses de vaccin (groupe non-rappel). L'adhésion à ces groupes était dynamique, puisque les participants qui étaient initialement inclus dans le groupe non-rappel l'ont quitté après réception de la dose de rappel et ont ensuite été inclus dans le groupe de rappel 12 jours plus tard, à condition qu'ils n'aient pas confirmé l'infection pendant la période intermédiaire. (Fig. S3).
Dans chaque groupe, nous avons calculé le taux d'infection confirmée et de maladie grave par jour-personne à risque. Dans le groupe de rappel, nous avons considéré que les jours à risque commençaient 12 jours après la réception de la troisième dose et se terminaient soit au moment de l'apparition d'un résultat d'étude, soit à la fin de la période d'étude. Dans le groupe non-rappel, les jours à risque ont commencé 12 jours après le début de la période d'étude (10 août 2021) et se sont terminés au moment de la survenance d'un résultat de l'étude, à la fin de la période d'étude, ou au moment de la réception d'une dose de rappel. L’heure d’apparition du Covid-19 sévère a été considérée comme la date de l’infection confirmée. Afin de minimiser le problème de censure, le taux de maladie grave a été calculé sur la base des cas confirmés au plus tard le 26 août 2021. Ce calendrier a été adopté pour permettre une semaine de suivi (jusqu'à la date lorsque nous avons extrait les données) pour déterminer si une maladie grave s'était développée. Le protocole de l'étude est disponible sur NEJM.org.
Surveillance
L'étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel du Sheba Medical Center. Tous les auteurs ont contribué à la rédaction et à la revue critique du manuscrit, ont approuvé la version finale et ont pris la décision de soumettre le manuscrit pour publication. Le ministère israélien de la Santé et Pfizer ont un accord de partage de données, mais seuls les résultats finaux de cette étude ont été partagés.
Analyses statistiques
Nous avons effectué une régression de Poisson pour estimer le taux d'un résultat spécifique, en utilisant la fonction d'ajustement de modèles linéaires généralisés (glm) dans le logiciel statistique R.14 Ces analyses ont été ajustées pour les covariables suivantes : âge (60 à 69 ans, 70 à 79 ans, et ≥80 ans), le sexe, le groupe démographique (population générale juive, arabe ou juive ultra-orthodoxe)8 et la date de la deuxième dose de vaccin (à intervalles d'un demi-mois). Nous avons inclus la date de la deuxième dose comme covariable pour tenir compte de l'effet décroissant de la vaccination antérieure et de l'administration précoce probable du vaccin dans les groupes à haut risque.2 Étant donné que le taux global d'infection confirmée et de maladie grave a augmenté de façon exponentielle au cours de la période d'étude, les jours au début de la période d'étude présentaient un risque d'exposition plus faible que les jours à la fin. Pour tenir compte du risque d'exposition croissant, nous avons inclus la date calendaire comme covariable supplémentaire. Après avoir pris en compte ces covariables, nous avons utilisé le groupe d'étude (booster ou nonbooster) comme facteur dans le modèle de régression et estimé son effet sur le taux. Nous avons estimé le rapport de taux en comparant le groupe non rappel avec le groupe rappel, une mesure qui est similaire au risque relatif. Pour rendre compte de l'incertitude autour de notre estimation, nous avons pris l'exposant de l'intervalle de confiance à 95 % pour le coefficient de régression sans ajustement pour la multiplicité. Nous avons également utilisé les résultats du modèle pour calculer la différence moyenne entre les groupes dans les taux d'infection confirmée et de maladie grave.15
Dans une analyse secondaire, nous avons comparé les taux d'infection avant et après l'efficacité de la dose de rappel. Plus précisément, nous avons répété l'analyse de régression de Poisson décrite ci-dessus, mais comparé le taux d'infection confirmée entre 4 et 6 jours après la dose de rappel avec le taux au moins 12 jours après la dose de rappel. Notre hypothèse était que la dose de rappel n'était pas encore efficace au cours de la première période.10 Cette analyse compare différentes périodes après la vaccination de rappel chez les personnes ayant reçu la dose de rappel et peut réduire le biais de sélection. Cependant, les receveurs de rappel pourraient avoir subi des tests PCR moins fréquents et se sont comportés plus prudemment en ce qui concerne l'exposition au virus peu de temps après avoir reçu la dose de rappel (Fig. S2). Ainsi, nous émettons l'hypothèse que le ratio des taux pourrait être sous-estimé dans cette analyse.
Pour examiner plus en détail la réduction du taux d'infection confirmée en fonction de l'intervalle depuis la réception du rappel, nous avons ajusté une régression de Poisson qui inclut les jours 1 à 32 après la dose de rappel en tant que facteurs distincts dans le modèle. La période précédant la réception de la dose de rappel a été utilisée comme catégorie de référence. Cette analyse était similaire à la modélisation de Poisson décrite ci-dessus et a produit des taux pour différents jours après la vaccination de rappel.
Pour tester les différents biais possibles, nous avons effectué plusieurs analyses de sensibilité. Dans un premier temps, nous avons analysé les données à l'aide de méthodes statistiques alternatives reposant sur l'appariement et la pondération. Ces analyses sont décrites en détail dans la section Méthodes de l'annexe supplémentaire. Deuxièmement, nous avons testé l'effet d'une période d'étude spécifique en divisant les données en différentes périodes d'étude et en effectuant la même analyse sur chacune. Troisièmement, nous avons effectué les mêmes analyses en utilisant uniquement les données de la population juive générale, puisque les participants de cette cohorte dominaient la population vaccinée de rappel.
