À ce jour, il a été démontré que très peu de traitements réduisent le fardeau de la morbidité et de la mortalité du COVID-19. Bien qu'il ait été prouvé que les corticostéroïdes réduisent la mortalité dans les maladies graves1, il existe peu de preuves convaincantes sur les interventions susceptibles de prévenir la maladie, de réduire les hospitalisations et de réduire le nombre de personnes évoluant vers une maladie critique et le décès.

L'ivermectine est un médicament bien connu qui est approuvé comme antiparasitaire par l'Organisation mondiale de la santé et la Food and Drug Administration des États-Unis. Il est largement utilisé dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) pour traiter les infections parasitaires.2,3 Également utilisé pour le traitement de la gale et des poux, il fait partie des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé.4 Avec des doses totales d'ivermectine distribué apparemment à un tiers de la population mondiale actuelle,5 l'ivermectine aux doses habituelles (0,2-0,4 mg/kg) est considérée comme extrêmement sûre pour une utilisation chez l'homme.6,7 En plus de son activité antiparasitaire, il a été noté qu'elle ont des propriétés antivirales et anti-inflammatoires, ce qui conduit à une liste croissante d'indications thérapeutiques.8

Ivermectine pour la prévention et le traitement de l'infection COVID-19... : American Journal of Therapeutics

Depuis le début de la pandémie de SRAS-CoV-2, des études observationnelles et randomisées ont évalué l'ivermectine en tant que traitement et prophylaxie contre l'infection au COVID-19. Une revue de la Front Line COVID-19 Critical Care Alliance a résumé les résultats de 27 études sur les effets de l'ivermectine pour la prévention et le traitement de l'infection au COVID-19, concluant que l'ivermectine "démontre un signal fort d'efficacité thérapeutique" contre COVID-19.9 Un autre une étude récente a révélé que l'ivermectine réduisait le nombre de décès de 75 %.10 Malgré ces résultats, les National Institutes of Health des États-Unis ont récemment déclaré qu'" il n'y a pas suffisamment de données pour recommander soit pour ou contre l'utilisation de l'ivermectine pour le traitement de COVID-19 "11 et l'Organisation mondiale de la santé déconseille son utilisation en dehors des essais cliniques.12

L'ivermectine a montré une activité antivirale contre un large éventail de virus à ARN et certains virus à ADN, par exemple, le Zika, la dengue, la fièvre jaune et d'autres.13 Caly et al14 ont démontré une action spécifique contre le SRAS-CoV-2 in vitro avec une suggestion dirigée contre l'hôte. mécanisme d'action étant le blocage de l'importation nucléaire de protéines virales14,15 qui suppriment les réponses immunitaires normales. Cependant, l'EC50 nécessaire en culture cellulaire peut ne pas être réalisable in vivo.16 D'autres mécanismes supposés incluent l'inhibition de l'activité SARS-CoV-2 3CLPro17,18 (une protéase essentielle pour la réplication virale), une variété d'effets anti-inflammatoires,19 et compétitifs. la liaison de l'ivermectine avec la protéine virale S, comme le montrent de multiples études in silico.20 Cette dernière inhiberait la liaison virale aux récepteurs ACE-2 en supprimant l'infection. L'hémagglutination via la liaison virale aux récepteurs de l'acide sialique sur les érythrocytes est un mécanisme pathologique récemment proposé21 qui serait également perturbé. Des mécanismes dirigés par l'hôte et dirigés par le virus ont ainsi été proposés, le mécanisme clinique peut être multimodal, éventuellement dépendant du stade de la maladie, et un examen complet des mécanismes d'action est justifié.

Le développement de nouveaux médicaments peut prendre des années; par conséquent, l'identification des médicaments existants qui peuvent être réutilisés contre le COVID-19 et qui ont déjà un profil de sécurité établi au cours de décennies d'utilisation pourrait jouer un rôle essentiel dans la suppression ou même la fin de la pandémie de SRAS-CoV-2. L'utilisation de médicaments réutilisés peut être particulièrement importante car cela pourrait prendre des mois, voire des années, pour qu'une grande partie de la population mondiale se fasse vacciner, en particulier parmi les populations à faible revenu et à revenu intermédiaire.

Actuellement, l'ivermectine est disponible dans le commerce et abordable dans de nombreux pays du monde.6 Une demande d'utilisation de l'ivermectine pour la gale en 2018 donne un coût direct de 2,90 $ pour 100 comprimés de 12 mg.22 Une estimation récente du Bangladesh23 rapporte un coût de 0,60 à 1,80 $ US. pour une cure de 5 jours d'ivermectine. Pour ces raisons, l'exploration de l'efficacité potentielle de l'ivermectine contre le SRAS-CoV-2 peut être particulièrement importante pour les milieux disposant de ressources limitées.24 S'il est prouvé qu'il est efficace comme traitement pour le COVID-19, le rapport coût-efficacité de l'ivermectine doit être pris en compte. contre les traitements et prophylaxies existants.

L'objectif de cette revue était d'évaluer l'efficacité du traitement à l'ivermectine chez les personnes infectées par COVID-19 et en tant que prophylaxie chez les personnes à risque plus élevé d'infection par COVID-19. En outre, nous avons cherché à préparer un bref commentaire économique (BEC) de l'ivermectine comme traitement et comme prophylaxie pour COVID-19.25

MÉTHODES

La conduite de cet examen a été guidée par un protocole initialement rédigé à l'aide du modèle d'examen rapide de Cochrane, puis étendu à un protocole complet pour un examen complet26.

Stratégie de recherche et critères de sélection

Deux examinateurs ont effectué des recherches indépendantes dans les bases de données électroniques de Medline, Embase, CENTRAL, Cochrane COVID-19 Study Register et dans les bases de données chinoises pour des essais contrôlés randomisés (ECR) jusqu'au 25 avril 2021 (voir Annexe 1–3, Contenu numérique supplémentaire 1, Les directives actuelles25 pour le BEC ont été suivies pour une recherche supplémentaire d'évaluations économiques. Il n'y avait pas de restrictions linguistiques et des traductions devaient être effectuées si nécessaire.

Nous avons effectué des recherches dans la liste de référence des études incluses et dans deux autres revues de la littérature de 2021 sur l'ivermectine,9 ainsi que dans le récent rapport de l'OMS, qui comprenait des analyses de l'ivermectine.12 Nous avons contacté des experts dans le domaine (Drs Andrew Hill, Pierre Kory, et Paul Marik) pour obtenir des informations sur les données d'essais nouvelles et émergentes. En outre, tous les essais enregistrés dans les registres d'essais cliniques ont été vérifiés, et les investigateurs de 39 essais en cours ou d'études non classées ont été contactés pour demander des informations sur le statut des essais et les données, le cas échéant. De nombreuses publications de prépublication et articles non publiés ont été identifiés à partir des serveurs de prépublication MedRχiv et Research Square, ainsi que de la plate-forme internationale d'enregistrement des essais cliniques. Il s'agit d'une base de preuves en expansion rapide, de sorte que le nombre d'essais augmente rapidement. Les motifs d'exclusion ont été enregistrés pour toutes les études exclues après une revue du texte intégral.

L'analyse des données

Nous avons extrait des informations ou des données sur la conception de l'étude (y compris les méthodes, l'emplacement, les sites, le financement, la déclaration d'intérêts de l'auteur de l'étude et les critères d'inclusion/exclusion), le cadre, les caractéristiques des participants (gravité de la maladie, âge, sexe, comorbidités, tabagisme et risque professionnel ), et les caractéristiques de l'intervention et du comparateur (dose et fréquence d'ivermectine/comparateur). Le critère de jugement principal de la composante intervention de la revue incluait le décès de toute cause et la présence d'une infection au COVID-19 (telle que définie par les chercheurs) pour la prophylaxie à l'ivermectine. Les critères de jugement secondaires comprenaient le délai jusqu'à la négativité de la réaction en chaîne par polymérase (PCR), la récupération clinique, la durée du séjour à l'hôpital, l'admission à l'hôpital (pour traitement ambulatoire), l'admission en soins intensifs ou nécessitant une ventilation mécanique, la durée de la ventilation mécanique et les événements indésirables graves ou graves. Toutes ces données ont été extraites telles que mesurées et rapportées par les enquêteurs. Les données numériques pour les résultats d'intérêt ont été extraites selon l'intention de traiter.

S'il y avait un conflit entre les données rapportées dans plusieurs sources pour une seule étude (par exemple, entre un article publié et un enregistrement de registre d'essais), nous avons contacté les auteurs pour obtenir des éclaircissements. Les évaluations ont été menées par 2 examinateurs (T.L. T.D. A.B. ou G.G.) à l'aide de l'outil de risque de biais Cochrane RCT.27 Les divergences ont été résolues par discussion.

Les résultats continus ont été mesurés comme la différence moyenne et les intervalles de confiance (IC) à 95 %, et les résultats dichotomiques comme le risque relatif (RR) et l'IC à 95 %.

Nous n'avons imputé aucune donnée manquante pour aucun des résultats. Les auteurs ont été contactés pour les données manquantes sur les résultats et pour des éclaircissements sur les méthodes d'étude, lorsque cela était possible, et pour le statut des essais pour les essais en cours.

Nous avons évalué l'hétérogénéité entre les études par inspection visuelle des parcelles forestières, par estimation de la statistique I2 (I2 ≥ 60 % était considéré comme une hétérogénéité substantielle),28 par un test statistique formel pour indiquer une hétérogénéité statistiquement significative,29 et, si possible, par des analyses de sous-groupes (voir ci-dessous). S'il y avait des preuves d'hétérogénéité substantielle, les raisons possibles de cette hétérogénéité ont été étudiées et signalées. Nous avons évalué les biais de déclaration à l'aide de graphiques en entonnoir si plus de 10 études contribuaient à une méta-analyse.

Nous avons méta-analysé les données à l'aide du modèle à effets aléatoires (méthode de DerSimonian et Laird)30 à l'aide du logiciel RevMan 5.4.1.27,31 Les résultats ont utilisé la méthode de la variance inverse pour la pondération.27 Certaines analyses de sensibilité ont utilisé d'autres méthodes décrites ci-dessous et certaines les calculs ont été effectués dans R32 via une interface33 vers le progiciel netmeta.34 Dans la mesure du possible, nous avons effectué des analyses de sous-groupes regroupant les essais par gravité de la maladie, patients hospitalisés versus patients ambulatoires et dose unique versus doses multiples. Nous avons effectué des analyses de sensibilité en excluant les études à haut risque de biais. Nous avons effectué d'autres analyses de sensibilité post hoc en utilisant des méthodes alternatives pour tester la robustesse des résultats en présence d'événements zéro dans les deux bras dans un certain nombre d'essais35 et des rapports de cotes estimés [and additionally RR for the Mantel–Haenszel (MH) method] en utilisant un modèle à effets fixes. Les modèles intègrent des preuves provenant d'études à zéro unique sans avoir à recourir à des corrections de continuité. Cependant, les études à double zéro sont exclues de l'analyse ; ainsi, la différence de risque a également été évaluée à l'aide de la méthode MH car cette approche peut incorporer de manière adéquate des essais avec des événements à double zéro. Cette méthode peut également utiliser une composante à effets aléatoires. Une correction de continuité du " bras de traitement " a été utilisée, où les valeurs 0,01, 0,1 et 0,25 ont été ajoutées lorsque les essais n'ont signalé aucun événement dans les deux bras. Il a été démontré qu'une correction de continuité non fixe est préférable à la 0,5.35 D'autres méthodes sont disponibles mais n'ont pas été envisagées en raison de difficultés d'interprétation, de sensibilité des hypothèses ou du fait qu'elles sont rarement utilisées dans la pratique.36-40

Analyse séquentielle des essais

Lorsqu'une méta-analyse est soumise à une évaluation statistique répétée, il existe un risque exagéré que des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance " naïfs " produisent des inférences erronées. Dans une méta-analyse, il est important de minimiser le risque de tirer une conclusion faussement positive ou faussement négative. Il existe un compromis entre le risque d'observer un résultat faussement positif (erreur de type I) et le risque d'observer un résultat faussement négatif (erreur de type II). Les méthodes conventionnelles de méta-analyse (par exemple, dans RevMan) ne prennent pas non plus en compte la quantité de preuves disponibles. Par conséquent, nous avons examiné la fiabilité et le caractère concluant des preuves disponibles à l'aide d'analyses séquentielles d'essais (TSA).41-43 La méthode DerSimonian-Laird (DL) a été utilisée car elle est le plus souvent utilisée dans la pratique méta-analytique et a également été utilisée dans le méta-analyse primaire.30

Le TSA a été utilisé pour calculer la taille de l'information requise (IS) pour démontrer ou rejeter une réduction relative du risque (RRR) de décès dans le groupe ivermectine, comme cela a été trouvé dans la méta-analyse principale. Nous avons supposé la proportion d'événements estimée dans le groupe témoin à partir de la méta-analyse, car il s'agit de la meilleure et la plus représentative estimation disponible. Des taux d'erreur de type I et II recommandés de 5 % et 10 % ont été utilisés, respectivement (puissance de 90 %)43, alimentant le résultat sur l'effet observé dans les méta-analyses primaires. Nous n'avons identifié aucun grand essai COVID-19 basé sur la mortalité toutes causes confondues, il n'a donc pas été possible de mettre sous tension une différence significative externe. Tout petit RRR est significatif dans ce contexte, étant donné l'ampleur de la pandémie, mais le SI requis serait irréalisable pour cette analyse s'il était alimenté par une petite différence. Les seules données fiables sur l'ivermectine dans son rôle réaffecté pour le traitement contre le COVID-19 proviendront de la méta-analyse primaire. Par conséquent, en supposant qu'il ne s'écarte pas largement des autres revues systématiques publiées, une décision pragmatique a donc été prise d'alimenter l'estimation de l'effet regroupé de la méta-analyse pour la mortalité toutes causes confondues a priori. Cela reflète davantage une vraie différence significative. Nous avons utilisé une estimation basée sur la variance du modèle pour corriger l'hétérogénéité. Une correction de continuité de 0,01 a été utilisée dans les essais qui ont rapporté zéro événement dans un ou les deux bras. L'IS requis est la taille de l'échantillon requise pour une méta-analyse fiable et concluante et est au moins aussi grande que celle nécessaire dans un ECR à puissance unique. Le SI requis corrigé de l'hétérogénéité a été utilisé pour construire des limites de suivi séquentiel basées sur la fonction de dépenses alpha de type O'Brien-Fleming pour les scores z cumulatifs (correspondant à la méta-analyse cumulative),43 analogue au suivi intermédiaire dans un ECR, pour déterminer quand des preuves suffisantes ont été accumulées. Ces limites de surveillance sont relativement insensibles au nombre de tests de signification répétés. Ils peuvent être utilisés pour contextualiser davantage la méta-analyse originale et renforcer notre certitude quant à ses conclusions. Nous avons utilisé un test bilatéral, nous avons donc également pris en compte les limites de la futilité (pour tester l'absence de différence statistiquement significative) et la possibilité que l'ivermectine puisse nuire. Des analyses de sensibilité ont été réalisées en excluant l'essai de Fonseca,44 qui était une cause d'hétérogénéité substantielle (mais retenu dans l'analyse principale car il présentait un faible risque de biais). Sa suppression a considérablement réduit les estimations I2 et D2 (diversité), réduisant ainsi l'estimation basée sur la variance du modèle pour corriger l'hétérogénéité. Deux autres analyses de sensibilité ont été effectuées à l'aide de 2 modèles à effets aléatoires alternatifs, à savoir les méthodes Biggerstaff-Tweedie (BT) et Sidik-Jonkman (SJ).43

Tous les critères de jugement ont été évalués indépendamment par 2 auteurs de la revue (T.D. et A.B.) à l'aide de l'approche GRADE45, qui classe la qualité et la certitude des preuves. Les résultats des TSA feront également partie du jugement pour le résultat primaire de mortalité toutes causes confondues. Les résultats sont présentés dans un tableau récapitulatif des résultats. Toute divergence de jugement a été résolue par une discussion avec le groupe élargi. Nous avons utilisé les directives Cochrane sur les pratiques efficaces et l'organisation des soins pour interpréter les données probantes46.

RÉSULTATS

Résultats de la recherche et évaluation du risque de biais

Le total combiné et dédupliqué préliminaire était de n = 583. Nous avons également identifié 11 enregistrements provenant d'autres sources (listes de référence, etc.). Voir l'organigramme PRISMA pour les détails d'inclusion et d'exclusion de ces références (Figure 1).

FIGURE 1. : Diagramme de flux d'étude de la recherche le 25 avril 2021

La recherche supplémentaire pour le BEC a identifié 17 études, dont 4 ont été récupérées dans leur intégralité. Aucune évaluation économique complète basée sur un essai ou un modèle (analyses coût-utilité, analyses coût-efficacité ou analyses coûts-avantages) n'a été identifiée.

Vingt et un essais sur le traitement et 2 essais sur la prophylaxie du COVID-19 ont été inclus dans la revue. Une autre étude47 a rapporté des composants de traitement et de prophylaxie séparés ; nous étiquetons cette étude " Elgazzar " sous les deux questions. En effet, il y avait 22 essais en traitement et 3 en prophylaxie. Tous ces éléments ont fourni des données pour au moins un résultat de revue et une méta-analyse. Quinze essais ont fourni des données pour le critère de jugement principal du traitement à l'ivermectine (décès) ; 3 études ont rapporté le critère de jugement principal de la prophylaxie (infection COVID-19). Les caractéristiques des études incluses sont présentées dans le tableau 1. Dix-sept études47-63 ont été exclues car il ne s'agissait pas d'ECR et nous avons identifié 39 études en cours64-102 et 2 études103,104 sont en attente de classification.

Tableau 1. -

Résumé des caractéristiques de l'étude.

Identifiant de l'étude

Pays

Conception

Financement

Participants

Taille de l'échantillon

Dose et fréquence d'ivermectine*

Comparateur

Origine des données

Principaux résultats signalés

Études de traitement COVID-19

Ahmed 202023

Bangladesh

Double aveugle

BPL (Pharma); Gouvernement du Bangladesh, du Canada, de la Suède et du Royaume-Uni

COVID léger à modéré (patients hospitalisés)

72

12 mg × 1 jour ou × 5 jours (3 bras d'étude)*

Placebo

Publié dans un journal de relations publiques ; envoyé/répondu avec des données

Temps jusqu'à la clairance virale (PCR –ve), rémission de la fièvre et de la toux dans les 7 jours, durée d'hospitalisation, mortalité, échec à maintenir les sats > 93 %, événements indésirables, PCR –ve à 7 et 14 jours

Babalola 2020105

Nigeria

Double aveugle

Autofinancé

COVID asymptomatique, léger ou modéré (45 patients hospitalisés et 17 patients externes)

62

6 mg toutes les 84 heures × 2 semaines (bras 1) ou 12 mg toutes les 84 heures × 2 semaines (bras 2)

Ritonavir/lopinavir

Préimpression MedRxiv  : envoyé par e-mail/répondu avec des données. Article accepté pour publication

Temps jusqu'à la PCR –ve, paramètres de laboratoire (plaquettes, lymphocytes, temps de coagulation), paramètres des symptômes cliniques

Boukhari 2021135

Pakistan

Étiquette ouverte

Aucun signalé

COVID léger à modéré (patients hospitalisés)

100

12 mg × 1 dose

COS

Préimpression MedRxiv

Clairance virale, effets secondaires indésirables, ventilation mécanique

Chaccour 202024

Espagne

Double aveugle

Idapharma, ISGlobal et l'Université de Navarre

COVID léger (ambulatoire)

24

0,4 mg/kg × 1 dose

Placebo

Publié dans le journal des relations publiques

PCR +ve au jour 7, proportion symptomatique au jour 4,7,14,21, progression, décès, événements indésirables

Chachar 2020122

Pakistan

Étiquette ouverte

Autofinancé

COVID léger (ambulatoire)

50

12 mg à 0, 12 et 24 heures (3 doses)

COS

Publié dans le journal des relations publiques

Symptomatique au jour 7

Chowdhury 2020136

Bangladesh

Quasi-ECR

Aucun signalé

Patients ambulatoires avec une PCR +ve (environ 78% symptomatique)

116

0,2 mg/kg x 1 dose*

HCQ 400 mg 1er jour puis 200 mg BID × 9 jours + AZM 500 mg par jour × 5 jours

Carré de recherche préimpression

Test PCR Time to –ve ; période de récupération symptomatique ; événements indésirables

Elgazzar 202047

Egypte

RCT

Aucun signalé

COVID léger à sévère (patients hospitalisés)

200

0,4 mg/kg par jour × 4 jours

HCQ 400 mg BID × 1 jour puis 200 mg BID × 9 jours

Préimpression du carré de recherche  : envoyé par e-mail/répondu avec des données

Amélioré, progressé, mort. Également mesuré CRP, D-dimères, HB, lymphocyte, ferritine sérique après une semaine de traitement

Fonseca 202144

Brésil

Double aveugle

Financé par l'institution

Modéré à sévère (patients hospitalisés)

167

14 mg par jour × 3 jours (plus placebos × 2 jours supplémentaires)

CQ -450 mg BID jour 0 puis tous les jours × 4 jours

Données de prépublication/manuscrit en cours obtenus par e-mail

Décès, ventilation mécanique invasive

González 2021137

Mexique

Double aveugle

Financé par l'institution

Modéré à sévère (patients hospitalisés)

108

12 mg × 1 dose

Placebo

Préimpression MedRxiv

Durée d'hospitalisation, ventilation mécanique invasive, décès, temps jusqu'à PCR négative

Hachim 2020138

L'Iran

Quasi-ECR

Aucun signalé

Léger à critique (patients hospitalisés)

140

0,2 mg/kg × 2 jours*Certains ont reçu une 3e dose une semaine plus tard

COS

Préimpression MedRxiv

Décès, délai moyen de guérison, progression de la maladie (détérioration)

Krolewiecki 2020106

Argentine

Étiquette ouverte

Aucun signalé

Légère à modérée (patients hospitalisés)

45

0,6 mg/kg/j × 5 jours

Placebo

Préimpressions Research Gate et SSRN

Réduction de la charge virale des sécrétions respiratoires au jour 5, concentrations plasmatiques d'IVM, événements indésirables graves

Lopez-Médina 202185

Colombie

Double aveugle

Financé par l'institution

Léger (ambulatoire)

476

0,3 mg/kg d'élixir × 5 jours

Placebo

Publié dans un journal de relations publiques

Résolution des symptômes dans les 21 jours, détérioration, état clinique, hospitalisation, événements indésirables

Mahmoud 2020107

Bangladesh

Double aveugle

Aucun signalé

COVID léger à modéré (patients hospitalisés)

363

12 mg × 1 dose*

Placebo + SOC

Données publiées sur le registre des essais cliniques et clarifications obtenues par courrier électronique

Amélioration, détérioration, récupération clinique tardive, test PCR persistant +ve

Mohan 2021110

Inde

Double aveugle

Financé par l'institution

Légère à modérée

152

Élixir 12 mg ou 24 mg × 1 dose

Placebo

Recherche de préimpression MedRxiv

Conversion de la RT-PCR en résultat négatif, baisse de la charge virale au jour 5 depuis le recrutement

Niée 2020108

L'Iran

Double aveugle

Financé par l'institution

COVID léger à sévère

180

0,2 mg/kg × 1 et 3 autres options posologiques) ∼ Comprimé de 14 mg†

Placebo

Research Square préimpression

Décès, durée de séjour, paramètres biochimiques

Okumus 2021115

dinde

Quasi-ECR

Aucun signalé

COVID sévère

66

0,2 mg/kg × 5 jours

COS

Données de prépublication/manuscrit en cours obtenus par e-mail

Amélioration clinique, détérioration, décès, scores SOFA

Petkov 2021139

Bulgarie

Double aveugle

Financement pharmaceutique

COVID léger à modéré

100

0,4 mg/kg × 3 jours

Placebo

Données de prépublication obtenues d'une autre source

Taux de conversion en PCR négatif

Podder 2020140

Bangladesh

Étiquette ouverte

Autofinancé

Légère à modérée (ambulatoire)

62

0,2 mg/kg × 1 dose

COS

Publié dans le journal des relations publiques

Durée des symptômes, temps de récupération jusqu'à l'absence de symptôme depuis l'inscription, temps de récupération jusqu'à l'absence de symptôme depuis l'apparition des symptômes, répéter le résultat de la PCR au jour 10

Raad 2021113

Liban

Double aveugle

Autofinancé

Patients externes asymptomatiques

100

9 mg PO si 45 kg–64 kg, 12 mg PO si 65 kg–84 kg et 0,15 mg/kg si poids corporel ≥ 85 kg

Placebo

Données de prépublication/manuscrit en cours obtenus par e-mail

Réduction de la charge virale, hospitalisation, effets indésirables

Ravikirti 2021109

Inde

Double aveugle

Autofinancé

COVID léger à modéré (patients hospitalisés)

112

12 mg × 2 jours + SOC

Placebo + SOC

Publié dans le journal des relations publiques

Un rapport RT-PCR négatif au jour 6, symptomatique au jour 6, sortie au jour 10, admission en soins intensifs, nécessité d'une ventilation mécanique invasive, mortalité

Rezaï 2020111

L'Iran

Double aveugle

Aucun signalé

Légère à modérée (patient hospitalisé)

60

0,2 mg/kg × 1 dose

COS

Données de prépublication obtenues d'une autre source

Symptômes cliniques, fréquence respiratoire et saturation en O2

Schwartz 2021114,141

Israël

Double aveugle

Aucun signalé

Légère à modérée (ambulatoire)

94

0,15-0,3 mg/kg × 3 jours

Placebo

Données de prépublication obtenues d'une autre source

Clairance virale aux jours 4, 6, 8 et 10), hospitalisation

Études de prophylaxie COVID-19

Chahla 2021142

Argentine

Étiquette ouverte

Aucun signalé

Les travailleurs du domaine de la santé

234

12 mg (en gouttes) par semaine + iota-carraghénane 6 pulvérisations par jour × 4 semaines

COS

Données de prépublication/manuscrit en cours obtenus par e-mail

Infection au COVID-19 (pas clair si mesuré par PCR ou symptômes)

Elgazzar 202047

Egypte

Étiquette ouverte

Autofinancé

Soins de santé et contacts familiaux

200

0,4 mg/kg, hebdomadaire × 2 semaines

COS

Préimpression du carré de recherche  : envoyé par e-mail/répondu avec des données

Test PCR positif

Shouman 2020143

Egypte

Étiquette ouverte

Autofinancé

Contacts familiaux

304

2 doses (15-24 mg selon le poids) le jour 1 et le jour 3

COS

Publié dans le journal des relations publiques

Symptômes et/ou test PCR COVID-19 positif dans les 14 jours ; événements indésirables

*A également administré de la doxycycline.

essai multi-bras.

SOC, norme de soins ; RP, examen par les pairs.

Un graphique récapitulatif du risque de biais est présenté à la figure 2. Onze études23,24,44,47,105,106-111 ont utilisé une génération de séquences aléatoires et une assignation secrète satisfaisantes. Deux essais décrivaient une génération de séquences satisfaisante, mais il n'était pas clair si l'attribution était cachée.112,113

FIGURE 2. : Résumé du risque de biais  : examinez les jugements des auteurs sur chaque élément de risque de biais pour chaque étude incluse.

Dix essais ont rapporté une mise en aveugle adéquate des participants/du personnel et/ou des évaluateurs des résultats.23,24,44,105,107,109,110,111,113,114 Les autres étaient soit peu clairs soit à risque élevé de mise en aveugle. Nous avons considéré que la mise en aveugle était un critère moins important pour l'évaluation des preuves liées aux principaux critères de jugement de la revue, à savoir le décès et l'infection au COVID-19 confirmée en laboratoire, qui sont des critères de jugement objectifs.

Nous n'avons pas considéré que la publication sur des sites Web de prépublication constituait un risque de biais, car toutes les études ont été examinées et examinées par nos pairs au cours du processus de revue et, lorsque des informations supplémentaires étaient nécessaires, nous avons contacté les auteurs pour obtenir des éclaircissements.

Principales conclusions

Vingt-quatre ECR (dont 3 quasi-ECR) impliquant 3406 participants ont été inclus, avec des tailles d'échantillon allant de 24 à 476 participants. Vingt-deux essais sur le traitement et 3 essais sur la prophylaxie ont été inclus dans la revue, y compris l'essai d'Elgazzar et al, qui a rapporté les deux composants. Pour les essais de traitement au COVID-19, 16 ont évalué l'ivermectine parmi les participants atteints de COVID-19 léger à modéré uniquement ; 6 essais incluaient des patients atteints de COVID-19 sévère. La plupart ont comparé l'ivermectine à un placebo ou à l'absence d'ivermectine ; 3 essais incluaient un comparateur actif (tableau 1). Trois ECR portant sur 738 participants ont été inclus dans les essais de prophylaxie. La plupart des essais ont été enregistrés, autofinancés et entrepris par des cliniciens travaillant sur le terrain. Aucun conflit d'intérêts évident n'a été relevé, à l'exception de deux procès.85,139

Traitement à l'ivermectine versus pas de traitement à l'ivermectine

Vingt-deux essais (2668 participants) ont fourni des données pour la comparaison du traitement à l'ivermectine par rapport à l'absence de traitement à l'ivermectine pour le traitement COVID-19.

Mortalité toutes causes

Une méta-analyse de 15 essais, évaluant 2 438 participants, a révélé que l'ivermectine réduisait le risque de décès en moyenne de 62 % (IC à 95 % 27 % à 81 %) par rapport à l'absence de traitement à l'ivermectine. [average RR (aRR) 0.38, 95% CI 0.19 to 0.73; I2 = 49%]; risque de décès 2,3 % contre 7,8 % chez les patients hospitalisés dans cette analyse, respectivement (SoF Tableau 2 et Figure 3). Une grande partie de l'hétérogénéité s'expliquait par l'exclusion d'un essai44 dans une analyse de sensibilité (RR moyen 0,31, IC à 95 % 0,17–0,58, n = 2196, I2 = 22 %), mais comme cet essai présentait un faible risque de biais, il a été retenu dans l'analyse principale. La source d'hétérogénéité peut être due à l'utilisation de comparateurs actifs dans la conception de l'essai. Les résultats étaient également robustes aux analyses de sensibilité excluant 2 autres études avec un comparateur de traitement actif (RR moyen 0,41, IC à 95 % 0,23-0,74, n = 1809, I2 = 8 %). Les résultats n'étaient pas non plus sensibles à l'exclusion des études potentiellement plus à risque de biais (RR moyen 0,29, IC à 95 % 0,10-0,80, 12 études, n = 2095, I2 = 61 %), mais dans l'analyse de sous-groupe, il n'était pas clair quant à savoir si une seule dose serait suffisante. L'effet sur la réduction des décès était constant dans les sous-groupes de maladies légères à modérées et graves. Le sous-groupement des données selon les essais en hospitalisation et en ambulatoire n'était pas informatif car peu d'études en ambulatoire ont rapporté ce résultat grave. Les analyses de sensibilité extrême utilisant une correction de continuité du bras de traitement comprise entre 0,01 et 0,5 n'ont pas modifié la certitude des jugements sur les preuves (tableau 3).

Tableau 2. -

Tableau récapitulatif des résultats de l'ivermectine par rapport à l'absence d'ivermectine pour le traitement COVID-19 dans n'importe quel contexte.

Résultats

Exemples de risques comparatifs* (IC à 95 %)

Effet relatif (IC 95%)

Nombre de participants (études)

Qualité des preuves (GRADE)

Risque présumé

Risque correspondant

Pas d'ivermectine

Ivermectine

Mort de toute cause

78 pour 1000 (toutes gravités de la maladie)

48 décès de moins pour 1000 (21-63)

RR = 0,38 (0,19-0,73)

2438 (15)

Modérer†

Temps de récupération jusqu'à un test PCR négatif, en jours

Les risques absolus n'ont pas été calculés en raison de la faible certitude des preuves et, dans certains cas, du nombre d'événements épars

DM = −3,20 (−5,99 à −0,40)

375 (6)

Très lent†,‡,§

Délai de récupération clinique, en jours (patients externes)

DM = -1,06 (-1,63 à -0,49)

176 (2)

Très lent†,‡,§

Délai de récupération clinique, en jours (patients hospitalisés COVID-19 légers à modérés)

DM = -7,32 (-9,25 à -5,39)

96 (1)

Très lent†,¶

Délai de récupération clinique, en jours (patients hospitalisés COVID-19 sévères)

DM = −3,98 (−10,06 à 2,10)

33 (1)

Très lent†,¶

Admission à l'USI

RR=1,22 (0,75–2,00)

379 (2)

Très faible¶,║¦

Besoin de ventilation mécanique

RR=0,66 (0,14-3,00)

431 (3)

Faible§,║

Durée d'hospitalisation, en jours

DM= 0,13 (−2,04 à 2,30)

68 (1)

Très lent†,¶

Admission à l'hôpital

RR 0,16 (0,02–1,32)

194 (2)

Très lent†,¶

Durée de la ventilation mécanique

Non reporté

Amélioration (légère à modérée COVID-19)*

635 amélioré pour 1000

159 de plus pour 1000 (de 51 de plus à 286 de plus)

RR 1,25 (1,08-1,45)

681 (5)

Faible†,‡

Détérioration (toute gravité de la maladie)

143 pour 1000

93 de moins pour 1000 (de 50 de moins à 116 de moins)

RR 0,35 (0,19-0,65)

1587 (7)

Faible†,‡

Événements indésirables graves

7/867 (0,8%) ont eu un EIG dans le groupe ivermectine et 2/666 (0,3%) dans le groupe contrôle

RR=1,65 (0,44-6,09)

1533 (11)

Faible†,‡

*Une seule étude a contribué au sous-groupe COVID-19 " sévère " et les données des sous-groupes n'ont pas été regroupées en raison de différences entre les sous-groupes.

†Rétrogradé −1 pour les limites de la conception de l'étude.

‡Rétrogradé -1 pour incohérence.

§Déclassé -1 pour l'imprécision.

¶Rétrogradé -2 pour les données imprécises/parsemées.

║Dégradé −1 pour le caractère indirect.

FIGURE 3. : Décès quelle qu'en soit la cause.

Tableau 3. -

Analyses de sensibilité pour les décès toutes causes confondues en tenant compte des méthodes de traitement de zéro événement dans les essais.

Méthode

Mesure

Modèle

Taille de l'effet (IC à 95 %)

Des détails

Peto

OU ALORS

EF

0,35 (0,24 à 0,53)

Gère les essais à zéro unique

M-H

OU ALORS

EF

0,37 (0,24 à 0,56)

Gère les essais à zéro unique

M-H

OU ALORS

0,33 (0,16 à 0,68)

Gère les essais à zéro unique

M-H

RR

EF

0,42 (0,29 à 0,60)

Gère les essais à zéro unique

M-H

RR

0,37 (0,19 à 0,74)

Gère les essais à zéro unique

M-H

DR

EF

0,04 (-0,06 à -0,02)

Gère les essais à double zéro

M-H

DR

−0,03 (−0,06 à −0,00)

Gère les essais à double zéro

IV

DR

EF

−0,01 (−0,02 à −0,00)

Gère les essais à double zéro

IV

DR

−0,02 (−0,04 à −0,00)

Gère les essais à double zéro

Méthodes de correction de la continuité du bras de traitement utilisant l'IV

Comptabilisation des doubles zéros

Comptabilisation de tous les zéros

0,01

RR

EF

0,54 (0,36 à 0,79)

0,58 (0,39-0,88)

0,01

RR

0,43 (0,25 à 0,72)

0,58 (0,39-0,88)

0,1

RR

EF

0,54 (0,37 à 0,79)

0,56 (0,38-0,84)

0,1

RR

0,43 (0,26 à 0,73)

0,46 (0,26-0,80)

0,25

RR

EF

0,54 (0,37 à 0,79)

0,55 (0,37-0,81)

0,25

RR

0,44 (0,26 à 0,73)

0,45 (0,26-0,76)

0,5

RR

EF

0,54 (0,37 à 0,79)

0,55 (0,35-0,78)

0,5

RR

0,45 (0,27 à 0,74)

0,47 (0,29-0,75)

EF, effets fixes ; IV, variance inverse ; M-H, Mantel-Haenszel ; DR, différence de risque ; RE, effets aléatoires ; TACC, correction de continuité du bras de traitement.

Analyse séquentielle des essais

La TSA, en utilisant la méthode des effets aléatoires DL, a montré qu'il y avait peut-être suffisamment de preuves accumulées avant la fin de 2020 pour montrer un avantage significatif de l'ivermectine par rapport au contrôle de la mortalité toutes causes confondues. La courbe en z cumulée de la figure 8 a franchi les limites de la surveillance séquentielle de l'essai après avoir atteint l'IS requis, ce qui implique qu'il existe des preuves solides d'un effet bénéfique de l'utilisation d'ivermectine par rapport à l'absence d'utilisation d'ivermectine chez les participants principalement hospitalisés atteints d'une infection légère à modérée au COVID-19.

Le TSA a été utilisé pour calculer l'IS requis pour démontrer ou rejeter un RRR de 62 % de décès dans le groupe ivermectine, comme observé dans la méta-analyse principale. Cette estimation est similaire aux estimations d'effet rapportées dans d'autres revues.10 Nous avons supposé une proportion d'événements de 7,8 % dans le groupe témoin, qui était le taux d'événements moyen du groupe témoin de la méta-analyse principale. Nous avons utilisé une estimation basée sur la variance du modèle de 49,1 % (estimation de la diversité) pour corriger l'hétérogénéité. L'IS requis était de 1810 participants (Figure 8), ce qui a été dépassé par le nombre total de participants observés dans la méta-analyse (n = 2438). Dans les graphiques TSA, les lignes pointillées rouges de la figure 8 représentent les limites de surveillance séquentielle des essais à l'aide de la fonction de dépenses alpha O'Brien-Fleming. La ligne bleue continue est la courbe z cumulative et représente les essais observés dans la méta-analyse cumulative. Les limites de signification ajustées pour la courbe z cumulative ont été construites en supposant que des tests de signification peuvent avoir été effectués chaque fois qu'un nouvel essai a été ajouté à la méta-analyse. In Figure 8, the z-curve crosses the boundary after reaching the required IS, thereby supporting the previous conclusion in RevMan 5.4.131 using the DL method that ivermectin is superior to control in reducing the risk of death.

Sensitivity analyses

Sensitivity analysis excluding the trial of Fonseca44 significantly reduced heterogeneity in the meta-analysis and thus the diversity estimate in the TSA using the DL model. This strengthened the suggestion in the primary core analysis that the required IS had been reached (Figure 9). Because the DL estimator could potentially underestimate the between-trials variance,43 we performed further sensitivity analyses using 2 alternative random-effects model approaches. The results of the primary TSA analysis were robust to sensitivity analysis using the BT method with the same parameters, excluding the Fonseca44 trial, which was a cause of substantial heterogeneity (Figure 10). The TSA comprehensively confirms the result of the conventional meta-analysis. The required IS was 1064.

The required IS was not reached in the TSA using the SJ method, largely because diversity from the model was high (Figure 11). The SJ estimator may overestimate the between-trials variance in meta-analyses with mild heterogeneity, thus producing artificially wide confidence intervals.43 When the diversity estimate was reduced to the same as in the DL model, the required IS was reached in the SJ model (data not shown). There was no evidence of futility using the SJ method in any scenario.

Certainty of the evidence for all-cause mortality

Overall, death from any cause, taking into account all composite analyses, was judged to provide moderate-certainty evidence (SoF Table 2 and Figures 4–11). A funnel plot corresponding to the primary outcome of death from any cause did not seem to suggest any evidence of publication bias (Figure 7). Furthermore, the ease with which trial reports can be uploaded as preprints should reduce this risk.

FIGURE 4. : Death due to any cause, excluding an outlier study responsible for the heterogeneity.

FIGURE 5. : Death due to any cause, excluding high risk-of-bias studies.

FIGURE 6. : Death due to any cause, excluding studies with active controls.

FIGURE 7. : Funnel plot of ivermectin versus control for COVID-19 treatment for all-cause death (subgrouped by severity).

FIGURE 8. : Trial sequential analysis using DL random-effects method with parameter estimates of α = 0.05, β = 0.1, control rate = 7.8%, RRR = 62%, and diversity = 49.5%.

FIGURE 9. : Sensitivity analysis excluding an outlier study responsible for the heterogeneity, showing trial sequential analysis using DL random-effects method with parameter estimates of α = 0.05, β = 0.1, control rate = 7.8%, = 62%, and diversity = 0%.

FIGURE 10. : Sensitivity analysis excluding an outlier study responsible for the heterogeneity, showing trial sequential analysis using Biggerstaff–Tweedie random-effects method with parameter estimates of α = 0.05, β = 0.1, control rate = 7.8%, RRR = 62%, and diversity = 14.2%.

FIGURE 11. : Sensitivity analysis excluding an outlier study responsible for the heterogeneity, showing trial sequential analysis using Sidik–Jonkman random-effects method with parameter estimates of α = 0.05, β = 0.1, control rate = 7.8%, RRR = 62%, and diversity = 71.9%.

Secondary outcomes

Secondary outcomes provided low to very low certainty evidence (SoF Table 2). Low-certainty findings suggested that there may be no benefit with ivermectin for “need for mechanical ventilation,” whereas effect estimates for “improvement” and “deterioration” favored ivermectin but were graded as low certainty due to study design limitations and inconsistency (Figures 12–14). All other secondary outcome findings were assessed as very low certainty.

FIGURE 12. : Need for mechanical ventilation.

FIGURE 13. : Improvement.

FIGURE 14. : Deterioration.

Meta-analysis of 11 trials, assessing 1533 participants, found that there was no significant difference between ivermectin and control in the risk of severe adverse events (aRR 1.65, 95% CI 0.44–6.09; I2 = 0%; low certainty evidence, downgraded for imprecision and study design limitations). Seven severe adverse events were reported in the ivermectin group and 2 in controls. The SAEs were as follows: 2 patients in the Mahmud trial107 had esophagitis (this is a known side effect of doxycycline, which was coadministered with ivermectin in this trial); one patient in the study by Krolewiecki et al106 had hyponatremia (this trial used high-dose ivermectin for 5 days); and 2 patients in a study from Turkey115 had serious “delirium-like behavior, agitation, aggressive attitude, and altered state of consciousness,” which the authors attributed to metabolic insufficiencies in MDR-1/ABCB1 or CYP3A4 genes, screening for which was a study feature. In the Lopez-Medina et al85 trial, there were 2 SAEs in each arm (SoF Table 2).

Ivermectin prophylaxis versus no ivermectin prophylaxis

Three studies involving 738 participants evaluated ivermectin for COVID-19 prophylaxis among health care workers and COVID-19 contacts. Meta-analysis of these 3 trials, assessing 738 participants, found that ivermectin prophylaxis among health care workers and COVID-19 contacts probably reduces the risk of COVID-19 infection by an average of 86% (79%–91%) (3 trials, 738 participants; aRR 0.14, 95% CI 0.09–0.21; 5.0% vs. 29.6% contracted COVID-19, respectively; low-certainty evidence; downgraded due to study design limitations and few included trials) (Figure 15). In 2 trials involving 538 participants, no severe adverse events were recorded (SoF Table 4).

FIGURE 15. : COVID-19 infection (prophylaxis studies).

Table 4. -

Summary of findings table of ivermectin versus no ivermectin for COVID-19 prophylaxis in healthy population (people without COVID-19 infection).

Outcomes

Illustrative comparative risks* (95% CI)

Relative effect (95% CI)

No of participants (studies)

Quality of the evidence (GRADE)

Assumed risk

Corresponding risk

No ivermectin

Ivermectin

COVID-19 infection

296 per 1000

245 fewer infections per 1000 (234–269)

RR = 0.14 (0.09–0.21)

738 (3)

Low†

Admission to hospital

Not reported

Death from any cause

Not reported

Serious adverse events

No events occurred in 538 participants (2 studies), therefore the effect could not be estimated.

GRADE working group grades of evidence; High quality : Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect; Moderate quality : Further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate; Low quality : Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate; Very low quality : We are very uncertain about the estimate.

*The basis for the assumed risk (eg, the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% CI) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI).

†Downgraded −2 for study design limitations.

NNT, number needed to treat.

DISCUSSION

The findings indicate with moderate certainty that ivermectin treatment in COVID-19 provides a significant survival benefit. Our certainty of evidence judgment was consolidated by the results of trial sequential analyses, which show that the required IS has probably already been met. Low-certainty evidence on improvement and deterioration also support a likely clinical benefit of ivermectin. Low-certainty evidence suggests a significant effect in prophylaxis. Overall, the evidence also suggests that early use of ivermectin may reduce morbidity and mortality from COVID-19. This is based on (1) reductions in COVID-19 infections when ivermectin was used as prophylaxis, (2) the more favorable effect estimates for mild to moderate disease compared with severe disease for death due to any cause, and (3) on the evidence demonstrating reductions in deterioration.

The evidence on severe adverse events in this review was graded as low certainty, partly because there were too few events to reach statistical significance. Evidence from a recent systematic review of ivermectin use among people with parasitic infections suggests that ivermectin administered at the usual doses (0.2 or 0.4 mg/kg) is safe and could be safe at higher doses.7,116 A recent World Health Organization document on ivermectin use for scabies found that adverse events with ivermectin were primarily minor and transient.22

We restricted the included studies to the highest level of evidence, that is, RCTs, as a policy. This was despite there being numerous observational but nonrandomized trials of ivermectin, which one could argue could also be considered in an emergency. We included preprint and unpublished data from completed but not yet published trials due to the urgency related to evidence synthesis in the context of a global pandemic.117 Although there is the potential for selective reporting of outcomes and publication bias, we have factored in these considerations in interpreting results and forming conclusions. We adhered to PRISMA guidelines and the WHO statement on developing global norms for sharing data and results during public health emergencies.117

There are a number of limitations with this review. Several of the studies contributing data did not provide full descriptions of methods, so assessing risk of bias was challenging. Where descriptions of study methods were sparse or unclear, we attempted to contact authors to clarify methods, but lack of information led us to downgrade findings in several instances. Overall interpretation of findings was hampered due to variability in the participants recruited, treatment regimen, and the care offered to those in control groups. We have tried to take this variation into account through subgroup and sensitivity analyses. Nevertheless, dosing and treatment regimens and the use of ivermectin with other components of “standard care” require further research. We did not include laboratory outcome measures, such as viral clearance. The latter and other biochemical outcomes have been reported in several studies and reviews and tend to favor ivermectin.10,47,105,108 Several trials reported continuous data, such as length of hospital stay, as medians and interquartile ranges; therefore, we were unable to include these data in meta-analysis. Because we did not undertake in our protocol to perform narrative evidence synthesis, and because these data tended to favor ivermectin, the certainty of the effects of ivermectin on these continuous outcomes may be underestimated.

At least 5 other reviews of ivermectin use for COVID-19 have been published, including one coauthored with Nobel Laureate Professor Satoshi Ōmura, discoverer of ivermectin,9,10,118,119,120 but only 3 have been peer-reviewed9,118,120 and only 2 attempt full systematic review.10,119 We applied AMSTAR 2,121 a critical appraisal tool for systematic reviews of health care interventions, to the 2 nonpeered systematic reviews10,119 and both were judged to be of low quality (Table 5). However, there was also a suggestion that ivermectin reduced the risk of death in treatment of COVID-19 in these reviews.

Table 5. -

Methodological quality of other systematic reviews (AMSTAR 2).

Systematic review

Components of PICO described

A priori study design

Explain selection of study designs

Comprehensive literature search

Duplicate study selection

Duplicate data extraction

List of excluded studies justified

Characteristics of included studies provided

Hill et al, 202110

−*

?†

Castañeda-Sabogal et al 2021119

+║

?#

−*

Systematic review

Risk of bias adequately assessed and documented

Sources of funding reported

Appropriate methods to combine findings

Appropriate risk-of-bias sensitivity analyses conducted

Risk-of-bias assessment used in conclusions

Satisfactory explanation of observed heterogeneity

Likelihood of publication bias assessed

Conflict of interest stated

Hill et al, 202110

−‡

−§

−*

−¶

−*

NA

Castañeda-Sabogal et al 2021119

−**

−††

−‡‡

−*

NA

Assessed using AMSTAR 2121; +, adequately assessed; −, inadequately assessed; ?, unclear assessment; NA, not applicable (less than 10 included studies in meta-analysis).*Not documented or inadequately reported.

†Participant population, description of comparator interventions, and time frame for follow-up were not described or inadequately reported.

‡No summary of risk-of-bias assessment was given in the main text in the review, other than stating trials were of poor, fair, or high quality. There were some further details about bias in the discussion, but these were largely generic and did not follow the recommended Cochrane tool used to assess risk of bias in RCTs.

§A meta-analysis for all-cause death was presented but authors did not specify why meta-analyses were not conducted for other outcomes, which included at least 2 trials reporting the same comparison and outcome, other than in some parts of the discussion. For example, if viral clearance was reported in most trials, there would have been scope to have performed subgroup analyses and/or split the time point for each comparison to account for the varying duration of follow-up across trials. Instead, they gave a vote count-type narrative of the results, which did not follow synthesis without meta-analysis (SWiM) in systematic review reporting guidelines.144¶There was some further details about bias in the discussion, but this was largely generic and did not follow the recommended Cochrane tool used to assess risk of bias in RCTs. Similarly, in terms of certainty/quality of the evidence, the authors used terms in a summary table that included “good,” “fair,” and “limited,” without offering any explanation or justification.

║Outcomes were reported but lacked definitions.

#A significant number of pertinent RCTs have not been included in the review. Given the adequate due diligence of review process, the comprehensive nature of the search strategy is questionable.

**No description of risk-of-bias assessment in any domain apart from missing outcome data but attrition rates not documented to justify judgment.

††Authors did not report data from RCTs that we obtained from various sources and some conclusions were not reflective of the observed data. It was reported that in an analysis of 4 preprint retrospective studies at high risk of bias, ivermectin was not associated with reduced mortality (logRR 0.89, 95% CI 0.09–1.70, P = 0.04). Although the caveat of studies being at high risk of bias and statistical heterogeneity should be added to any interpretation, it is incorrect to interpret these results as not demonstrating a potential association based on the observed result. Furthermore, the high risk of bias judgment is not adequately justified.

‡‡A sensitivity analysis was performed excluding those studies without adjustment for confounding but no details are provided. Given that there was some evidence of a potential association with ivermectin treatment and survival in 4 retrospective studies (although downplayed as no association due to concerns about attrition), it is highly implausible that any sensitivity analysis would not remove any suggestion of association.

The recently updated WHO therapeutics guidelines12 included 7 trials and 1419 people in the analysis of mortality. Reporting a risk reduction of 81% (odds ratio 0.19, 95% CI 0.09–0.36), the effect estimate favoring ivermectin was downgraded by 2 levels for imprecision, although the justification for this is unclear as the reported CI is precise (64%–91%).

In addition to the evidence from systematic reviews, the findings of several controlled observational studies are consistent with existing evidence and suggest improved outcomes with ivermectin treatment.55,57,59 Similarly, with respect to ivermectin prophylaxis of frontline workers and those at risk, controlled observational studies from Bangladesh and Argentina (the latter which involved 1195 health care workers) have shown apparent reductions in COVID-19 transmission with ivermectin prophylaxis, including in some reports total protection (zero infections) where infection rates in the control group exceeded 50%.122,123 A very large trial of ivermectin prophylaxis in health care workers in India124 covered 3532 participants and reported risk ratios not significantly different from this meta-analysis (prophylaxis outcome).

Clarifying ivermectin safety in pregnancy is a key question in patient acceptability for pregnant women contracting COVID-19. A recent meta-analysis5 found little evidence of increased risk of abnormal pregnancies but similarly weak evidence of absence of risk. For (pre-exposure) prophylaxis in pregnancy, where vaccines may be contraindicated, the alternative of hydroxychloroquine has been advocated.125,126 In addition to safety and relative efficacy, different risk–benefit judgments may be presented for prophylaxis (pre- and post-exposure), and for treatment, with pregnancy a high-risk status for COVID-19.

RCTs in this review did not specifically examine use of ivermectin in the elderly, although this is a known high-risk group for severe COVID-19. In the setting of care homes, it is also notorious for rapid contagion. A standard indication for ivermectin in the elderly is scabies. We identified 2 recent reports suggesting that ivermectin may be efficacious as prevention and treatment of COVID-19 in this age group.50,127 A letter on positive experience in 7 elder care facilities in Virginia covering 309 patients was sent to NIH127 and has recently been submitted for publication.

There is also evidence emerging from countries where ivermectin has been implemented. For example, Peru had a very high death toll from COVID-19 early on in the pandemic.128 Based on observational evidence, the Peruvian government approved ivermectin for use against COVID-19 in May 2020.128 After implementation, death rates in 8 states were reduced between 64% and 91% over a two-month period.128 Another analysis of Peruvian data from 24 states with early ivermectin deployment has reported a drop in excess deaths of 59% at 30+ days and of 75% at 45+ days.129 However, factors such as change in behavior, social distancing, and face-mask use could have played a role in this reduction.

Other considerations related to the use of ivermectin treatment in the COVID-19 pandemic include people's values and preferences, equity implications, acceptability, and feasibility.130 None of the identified reviews specifically discussed these criteria in relation to ivermectin. However, in health care decision making, evidence on effectiveness is seldom taken in isolation without considering these factors. Ultimately, if ivermectin is to be more widespread in its implementation, then some considerations are needed related to these decision-making criteria specified in the GRADE-DECIDE framework.130

There are numerous emerging ongoing clinical trials assessing ivermectin for COVID-19. The trade-off with policy and potential implementation based on evidence synthesis reviews and/or RCTs will vary considerably from country to country. Certain South American countries, Indian states, and, more recently, Slovakia and other countries in Europe have implemented its use for COVID-19.129,131,132,133,134 A recent survey of global trends118 documents usage worldwide. Despite ivermectin being a low-cost medication in many countries globally, the apparent shortage of economic evaluations indicates that economic evidence on ivermectin for treatment and prophylaxis of SARS-CoV-2 is currently lacking. This may impact more on LMICs that are potentially waiting for guidance from organizations like the WHO.

Given the evidence of efficacy, safety, low cost, and current death rates, ivermectin is likely to have an impact on health and economic outcomes of the pandemic across many countries. Ivermectin is not a new and experimental drug with an unknown safety profile. It is a WHO “Essential Medicine” already used in several different indications, in colossal cumulative volumes. Corticosteroids have become an accepted standard of care in COVID-19, based on a single RCT of dexamethasone.1 If a single RCT is sufficient for the adoption of dexamethasone, then a fortiori the evidence of 2 dozen RCTs supports the adoption of ivermectin.

Ivermectin is likely to be an equitable, acceptable, and feasible global intervention against COVID-19. Health professionals should strongly consider its use, in both treatment and prophylaxis.

ACKNOWLEDGMENTS

This work was inspired by the prior literature review of Dr Pierre Kory.

The authors thank Information Specialist, Jo Platt, of the Cochrane Gynaecological, Neuro-oncology, and Orphan Cancer (CGNOC) group for designing the search strategy and running the search, as well as Anna Noel Storr for reviewing the strategy. The authors also thank Isabella Rushforth for her voluntary assistance with the preparation of the reference lists.

The authors thank Gill Gyte for detailed comments, feedback, and involvement in this review, and Michael Grayling and David Tovey for useful peer review comments before submission. The authors also thank the external peer reviewers for their helpful comments and Peter Manu for the opportunity to publish our findings.

REFERENCES

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