Nous avons mené un essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo et en aveugle par un observateur dans le cadre d'un essai de phase 1-2-3 évaluant l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité du BNT162b2 chez des personnes en bonne santé de 12 ans ou plus. Ce rapport présente les résultats des participants âgés de 12 à 15 ans inscrits aux États-Unis, y compris des comparaisons descriptives de l'innocuité entre les participants de cette cohorte d'âge et ceux âgés de 16 à 25 ans et une évaluation de la non-infériorité de l'immunogénicité dans la cohorte des 12 à 15 ans à celle de la cohorte des 16 à 25 ans. Les données ont été recueillies jusqu'à la date limite du 13 mars 2021.
Les participants éligibles étaient en bonne santé ou avaient une maladie préexistante stable (y compris l'hépatite B, l'hépatite C ou une infection par le virus de l'immunodéficience humaine). Les personnes ayant déjà reçu un diagnostic clinique ou virologique Covid-19 ou une infection par le SRAS-CoV-2, une vaccination antérieure contre le coronavirus, un diagnostic d'un trouble d'immunodéficience ou d'immunodéficience, ou un traitement par traitement immunosuppresseur (y compris les agents cytotoxiques et les glucocorticoïdes systémiques) ont été exclus.
La conduite éthique de l'essai est résumée dans l'annexe supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org. Des détails supplémentaires sur l'essai sont fournis dans le protocole, disponible sur NEJM.org. Pfizer était responsable de la conception et de la conduite de l'essai, de la collecte des données, de l'analyse des données, de l'interprétation des données et de la rédaction du manuscrit soumis. Pfizer et BioNTech ont tous deux fabriqué le vaccin et le placebo. BioNTech était le commanditaire réglementaire de l'essai et a contribué à l'interprétation des données et à la rédaction du manuscrit. Toutes les données étaient à la disposition des auteurs, qui se portent garants de leur exactitude et de leur exhaustivité et de l'adhésion de l'essai au protocole.
Procédures
La randomisation a été menée à l'aide d'un système de réponse interactif basé sur le Web. Les participants ont été affectés dans un rapport de 1 : 1 pour recevoir deux injections intramusculaires de 30 μg de BNT162b2 ou un placebo (solution saline) à 21 jours d'intervalle. Pour l'évaluation des réactions immédiates associées au vaccin, les participants ont été observés à la clinique pendant 30 minutes après la vaccination.
Sécurité
Les objectifs de sécurité comprenaient l'évaluation des événements de réactogénicité locaux ou systémiques, qui ont été enregistrés par les participants dans un journal électronique (journal électronique) pendant 7 jours après chaque dose. Les événements indésirables non sollicités (c'est-à-dire ceux rapportés par le participant sans demande de journal électronique) et les événements indésirables graves ont également été enregistrés depuis la réception de la première dose jusqu'à 1 mois et 6 mois après la dose 2, respectivement.
Immunogénicité
Évaluations de l'immunogénicité (test de neutralisation sérique du SARS-CoV-2 et domaine de liaison au récepteur [RBD](Immunoessais Luminex directs IgG liant ou liant S1) ont été réalisés avant la vaccination et 1 mois après la dose 2, comme décrit précédemment.3 L'objectif d'immunogénicité était de montrer la non-infériorité de la réponse immunitaire au BNT162b2 chez les 12-15 ans par rapport à celle des participants âgés de 16 à 25 ans. La non-infériorité a été évaluée chez les participants qui n'avaient aucun signe d'infection antérieure par le SRAS-CoV-2 avec l'utilisation de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% pour le rapport de la moyenne géométrique des titres de neutralisation du SRAS-CoV-2 à 50% dans 12 à 15 participants âgés d'un an par rapport aux participants âgés de 16 à 25 ans 1 mois après la dose 2. L'immunogénicité du BNT162b2 a été évaluée chez les participants avec et ceux sans preuve sérologique ou virologique d'une infection antérieure par le SRAS-CoV-2. Les critères d'évaluation correspondants étaient les titres neutralisants moyens géométriques du SRAS-CoV-2 au départ (c'est-à-dire immédiatement avant la réception de la première injection) et 1 mois après la dose 2 et les augmentations du pli moyen géométrique (GMFR) en titres entre le départ et 1 mois après la dose. 2.
Efficacité
L'efficacité du BNT162b2 contre Covid-19 confirmé avec un début 7 jours ou plus après la dose 2 a été résumée chez les participants qui n'avaient pas de preuve d'une infection antérieure par le SRAS-CoV-2, ainsi que chez tous les participants vaccinés. Une surveillance des cas potentiels de Covid-19 a été entreprise tout au long de l'essai; si une maladie respiratoire aiguë se développait chez un participant, le participant était testé pour le SRAS-CoV-2. Les méthodes d'identification des infections par SRAS-CoV-2 et des diagnostics de Covid-19 sont résumées dans l'annexe supplémentaire.
Analyses statistiques
La population de tolérance comprenait tous les participants ayant reçu au moins une dose de BNT162b2 ou un placebo. Le sous-ensemble de réactogénicité comprenait tous les participants âgés de 12 à 15 ans et un sous-ensemble de participants âgés de 16 à 25 ans (ceux qui ont reçu un journal électronique pour enregistrer les événements de réactogénicité). Les paramètres d'innocuité sont présentés de manière descriptive sous forme de nombres, de pourcentages et d'intervalles de confiance bilatéraux Clopper-Pearson à 95% associés, les événements indésirables et les événements indésirables graves étant décrits selon les termes du Dictionnaire médical des activités réglementaires, version 23.1, pour chaque groupe.
L'immunogénicité a été évaluée dans un sous-ensemble aléatoire de participants dans chaque cohorte d'âge à l'aide d'une procédure simple de sélection d'échantillons aléatoires. Pour les évaluations de l'immunogénicité, tous les participants des deux cohortes d'âge provenaient de sites américains. La population d'immunogénicité à la dose 2 qui a pu être évaluée comprenait des participants qui ont été randomisés et ont reçu deux doses de BNT162b2 conformément au protocole, ont reçu la dose 2 dans la fenêtre prédéfinie (19 à 42 jours après la dose 1), avaient au moins une immunogénicité valide et déterminée. résultent d'un échantillon de sang prélevé dans les 28 à 42 jours après la dose 2, et ne présentaient aucun écart de protocole majeur. La non-infériorité de la réponse immunitaire au BNT162b2 chez les participants de 12 à 15 ans par rapport à celle des participants de 16 à 25 ans a été évaluée sur la base du rapport de la moyenne géométrique du SRAS-CoV-2 50 % de titres neutralisants. On a estimé qu'un échantillon de 225 bénéficiaires BNT162b2 qui pouvaient être évalués (ou 280 bénéficiaires BNT162b2 au total) dans chaque cohorte d'âge fournissait une puissance de 90,8% pour déclarer la non-infériorité (définie comme une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour le rapport des moyennes géométriques> 0,67). Une limitation de l'approvisionnement du laboratoire de test du lot viral qualifié utilisé pour la validation du test et les tests cliniques a abouti à ce que l'essai compte moins de participants que prévu pour les analyses d'immunogénicité. Les calculs des rapports moyens géométriques, des titres moyens géométriques et des GMFR sont décrits dans l'annexe supplémentaire.
Bien que l'évaluation formelle de l'efficacité devait être basée sur les résultats globaux obtenus dans toutes les cohortes d'âge, le plan d'analyse statistique précisait que des résumés descriptifs de l'efficacité seraient fournis pour chaque cohorte d'âge (le facteur de stratification). L'analyse d'efficacité pour la cohorte des 12 à 15 ans a été planifiée comme une analyse descriptive car le nombre de cas qui surviendraient dans les sous-groupes d'âge était inconnu. La population d'efficacité qui a pu être évaluée comprenait tous les participants éligibles âgés de 12 à 15 ans qui ont subi une randomisation et ont reçu deux doses de BNT162b2 ou un placebo, ont reçu la dose 2 dans la fenêtre prédéfinie (19 à 42 jours après la dose 1), et n'avait pas de déviations de protocole majeures. La population d'efficacité totale disponible comprenait tous les participants ayant reçu une ou deux doses. L'efficacité du vaccin a été définie comme 100 × (1 − IRR), où IRR est le rapport du taux d'une première maladie Covid-19 confirmée dans le groupe BNT162b2 au taux correspondant dans le groupe placebo. Des intervalles de confiance bilatéraux Clopper – Pearson à 95% ont été calculés (non ajustés pour les comparaisons multiples). Étant donné que le nombre de participants ayant signalé des symptômes mais n'ayant pas obtenu de résultat de test de réaction en chaîne par polymérase valide était petit, les données pour ces participants n'ont pas été imputées dans l'analyse.
