Prophylaxie contre Covid-19 : revue systématique vivante et méta-analyse en réseau

1. Jessica J Bartoszko, méthodologiste1 *,
2. Reed A C Siemieniuk, méthodologiste, interniste1 *,
3. Elena Kum, méthodologiste1 *,
4. Anila Qasim, méthodologiste1 *,
5. Dena Zeraatkar, méthodologiste1 *,
6. Long Ge, méthodologiste2 *,
7. Mi Ah Han, méthodologiste3,
8. Behnam Sadeghirad, professeur adjoint14,
9. Arnav Agarwal, méthodologiste, interniste15,
10. Thomas Agoritsas, méthodologiste, interniste16,
11. Derek K Chu, méthodologiste, immunologiste17,
12. Rachel Couban, bibliothécaire4,
13. Andrea J Darzi, méthodologiste1,
14. Tahira Devji, méthodologiste1,
15. Maryam Ghadimi, méthodologiste1,
16. Kimia Honarmand, méthodologiste, médecin de soins intensifs8,
17. Ariel Izcovich, méthodologiste, interniste9,
18. Assem Khamis, analyste de données10,
19. François Lamontagne, méthodologiste, médecin de soins intensifs11,
20. Mark Loeb, méthodologiste, spécialiste des maladies infectieuses17,
21. Maura Marcucci, méthodologiste, interniste17,
22. Shelley L McLeod, méthodologiste, professeure adjointe 1213,
23. Sharhzad Motaghi, méthodologiste1,
24. Srinivas Murthy, professeur agrégé de clinique, soins intensifs pédiatriques, médecin infectieux14,
25. Reem A Mustafa, méthodologiste, néphrologue15,
26. John D Neary, méthodologiste, interniste7,
27. Hector Pardo-Hernandez, méthodologiste1617,
28. Gabriel Rada, méthodologiste 1819,
29. Bram Rochwerg, méthodologiste, médecin de soins intensifs17,
30. Charlotte Switzer, méthodologiste1,
31. Britta Tendal, méthodologiste20,
32. Lehana Thabane, professeur1,
33. Per O Vandvik, méthodologiste, interniste21,
34. Robin W M Vernooij, méthodologiste2223,
35. Andrés Viteri-García, méthodologiste 1824,
36. Ying Wang, méthodologiste, pharmacien1,
37. Liang Yao, méthodologiste1,
38. Zhikang Ye, méthodologiste, pharmacien1,
39. Gordon H Guyatt, méthodologiste, interniste17,
40. Romina Brignardello-Petersen, méthodologiste1

1. 1Département des méthodes de recherche en santé, des preuves et de l'impact, Université McMaster, Hamilton, ON, Canada
2. 2Evidence Based Social Science Research Center, School of Public Health, Lanzhou University, Lanzhou, Gansu, Chine
3. Département de médecine préventive, Collège de médecine, Université Chosun, Gwangju, République de Corée
4. 4Département d'anesthésie, Université McMaster, Hamilton, ON, Canada
5. 5Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, ON, Canada
6. 6Division de médecine interne générale et Division d'épidémiologie clinique, Hôpitaux universitaires de Genève, Genève, Suisse
7. 7Département de médecine, Université McMaster, Hamilton, ON, Canada
8. 8Département de médecine, Western University, London, ON, Canada
9. 9Servicio de Clinica Médica del Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentine
10. 10Wolfson Palliative Care Research Center, Hull York Medical School, York, Royaume-Uni
11. 11Département de médecine et Centre de recherche du CHU de Sherbrooke, Sherbrooke, QC, Canada
12. 12Schwartz / Reisman Emergency Medicine Institute, Sinai Health, Toronto, ON, Canada
13. 13Département de médecine familiale et communautaire, Université de Toronto, Toronto, ON, Canada
14. 14Département de pédiatrie, Faculté de médecine, Université de la Colombie-Britannique, Vancouver, BC, Canada
15. 15Département de médecine, University of Kansas Medical Center, Kansas City, MO, États-Unis
16. 16Iberoamerican Cochrane Center, Sant Pau Biomedical Research Institute (IIB Sant Pau), Barcelona, ​​Espagne
17. 17CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Barcelone, Espagne
18. 18Epistemonikos Foundation, Santiago, Chili
19. 19C Evidence Center, Cochrane Chile Associated Center, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chili
20. 20École de santé publique et de médecine préventive, Université Monash, Melbourne, Australie
21. 21Institut de la santé et de la société, Université d'Oslo, Oslo, Norvège
22. 22Département de néphrologie et d'hypertension, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Pays-Bas
23. 23Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht, Pays-Bas
24. 24Centro de Investigación de Salud Pública y Epidemiología Clínica (CISPEC), Facultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo, Universidad UTE, Quito, Equateur
25. * Coauteurs premiers auteurs

ca (ou @rsiemieniuk sur Twitter)

Abstrait

Objectif Déterminer et comparer les effets de la prophylaxie médicamenteuse sur l'infection par le SRAS-CoV-2 et la covid-19.

Conception Revue systématique vivante et méta-analyse en réseau.

Source d'information Base de données covid-19 de l'Organisation mondiale de la santé, une source multilingue complète de littérature mondiale sur le covid-19 jusqu'au 25 mars 2021, et six bases de données chinoises supplémentaires jusqu'au 20 février 2021.

Sélection des études Essais randomisés sur des personnes à risque de covid-19 qui ont été assignées à recevoir une prophylaxie ou aucune prophylaxie (soins standard ou placebo). Des paires de critiques ont examiné indépendamment les articles potentiellement éligibles.

Méthodes Une méta-analyse du réseau bayésien à effets aléatoires a été réalisée après une abstraction de données en double. Les études incluses ont été évaluées pour le risque de biais à l'aide d'une modification de l'outil Cochrane risk of biais 2.0, et la certitude des preuves a été évaluée à l'aide de l'approche GRADE (évaluation, développement et évaluation des recommandations).

Résultats La première itération de cette méta-analyse en réseau vivant comprend neuf essais randomisés - six sur l'hydroxychloroquine (n = 6059 participants), un sur l'ivermectine associée à l'iota-carraghénane (n = 234) et deux sur l'ivermectine seule (n = 540), tous comparés aux soins standard ou au placebo. Deux essais (l'un sur le ramipril et l'autre sur le chlorhydrate de bromhexine) ne répondaient pas aux exigences relatives à la taille de l'échantillon pour la méta-analyse en réseau. L'hydroxychloroquine a un effet insignifiant ou nul sur l'admission à l'hôpital (différence de risque de 1 de moins pour 1000 participants, intervalle de crédibilité à 95% de 3 de moins à 4 de plus; données probantes à haute certitude) ou de mortalité (1 de moins pour 1000, 2 de moins à 3 de plus; haute certitude). L'hydroxychloroquine ne réduit probablement pas le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire (2 de plus sur 1000, 18 de moins à 28 de plus; certitude modérée), augmente probablement les effets indésirables menant à l'arrêt du médicament (19 de plus sur 1000, 1 de moins à 70 plus; certitude modérée), et peut avoir un effet insignifiant ou nul sur l'infection soupçonnée, probable ou confirmée en laboratoire par le SRAS-CoV-2 (15 de moins sur 1000, 64 de moins à 41 de plus; faible certitude). En raison du risque sérieux de biais et de l'imprécision très grave, et donc de la très faible certitude des preuves, les effets de l'ivermectine combinée à l'iota-carraghénane sur la covid-19 confirmée en laboratoire (52 de moins pour 1000, 58 de moins à 37 de moins), l'ivermectine seule sur l'infection confirmée en laboratoire (50 de moins pour 1 000, 59 de moins à 16 de moins) et l'infection suspectée, probable ou confirmée en laboratoire (159 de moins pour 1 000, 165 de moins à 144 de moins) restent très incertaines.

Conclusions La prophylaxie à l'hydroxychloroquine a un effet insignifiant ou nul sur l'hospitalisation et la mortalité, augmente probablement les effets indésirables et ne réduit probablement pas le risque d'infection par le SRAS-CoV-2. En raison du risque sérieux de biais et de l'imprécision très grave, il est très incertain si l'ivermectine associée à l'iota-carraghénane et à l'ivermectine seules réduisent le risque d'infection par le SRAS-CoV-2.

Inscription à l'examen systématique Cet avis n'a pas été enregistré. Le protocole établi a priori est inclus en supplément.

Note des lecteurs Cet article est une revue systématique vivante qui sera mise à jour pour refléter les nouvelles preuves. Les mises à jour peuvent avoir lieu jusqu'à deux ans à compter de la date de publication originale.

introduction

Au 30 mars 2021, plus de 127 millions de personnes avaient été infectées par le SRAS-CoV-2, le virus responsable de la covid-19; parmi eux, plus de 2,7 millions sont décédés.1 Les cas et les décès continuent d'augmenter à mesure que les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 deviennent de plus en plus répandues. En raison de l'hésitation à la vaccination, des contre-indications à recevoir le vaccin et de l'efficacité potentielle réduite du vaccin contre ces variantes préoccupantes, la prophylaxie médicamenteuse et par anticorps, si elle est efficace, sera une intervention importante contre le covid-19.2 Médicaments utilisés comme prophylaxie pré-exposition dans un risque élevé la population et la prophylaxie post-exposition sont efficaces et couramment utilisées pour d'autres virus, y compris le VIH et l'hépatite B.3 S'ils sont efficaces contre le covid-19, ces médicaments pourraient également avoir un impact monumental dans le monde entier pour prévenir l'infection par le SRAS-CoV-2 et atténuer la maladie, en particulier chez les personnes à haut risque de décès. Des chercheurs du monde entier recrutent donc des participants dans des essais randomisés de médicaments et d'anticorps antiviraux pour la prophylaxie contre le covid-19.

Les cliniciens, les patients, les organes directeurs et les agences gouvernementales sont confrontés à des défis pour interpréter les résultats d'essais publiés à un rythme jamais atteint auparavant. Cet environnement nécessite des résumés bien élaborés qui peuvent faire la distinction entre les preuves fiables et non fiables.

Les revues systématiques vivantes et les méta-analyses en réseau résolvent une limitation importante des revues systématiques traditionnelles, qui ne fournissent un aperçu des preuves pertinentes qu'à un moment précis.4 La capacité d'une méta-analyse de réseau vivant à présenter une -une vue à jour des données probantes rend idéal pour éclairer l'élaboration de recommandations de pratique, idéalement sous la forme de directives de pratique clinique vivantes.456 La méta-analyse en réseau, plutôt que la méta-analyse par paires, fournit des informations utiles sur l'efficacité comparative des interventions qui n'ont pas été testées en face à face. L'absence de telles comparaisons directes limitera certainement les inférences dans le cadre du covid-19; par conséquent, la méta-analyse en réseau est essentielle pour éclairer la sélection du meilleur médicament parmi toutes les options alternatives. De plus, l'incorporation de preuves indirectes peut renforcer les preuves issues de comparaisons qui ont été testées face à face.7

Dans cette revue systématique vivante et cette méta-analyse en réseau, nous comparons les effets de la prophylaxie médicamenteuse pour la covid-19. Cette méta-analyse du réseau vivant, semblable à notre méta-analyse du réseau vivant établi sur le traitement du covid-198, informera directement les directives vivantes de l'Organisation mondiale de la santé sur les médicaments contre le covid-19,56, un effort de collaboration entre l'OMS et la MAGIC Evidence Ecosystem Foundation. (www.magicproject.org), inspiré des recommandations rapides du BMJ.9 Cette revue fournira des conseils fiables, exploitables et vivants aux cliniciens qui soignent des patients atteints de covid-19 (voir également l'encadré 1).

Boîte 1

Ressources liées dans ce cluster BMJ Rapid Recommendations

• Lamontagne F, Agoritsas T, Siemieniuk R, et al. Une ligne directrice vivante de l'OMS sur les médicaments pour prévenir la covid-19. BMJ 2021; 372 : n526, doi : 10.1136 / bmj.n526
• Organisation mondiale de la santé. Médicaments pour prévenir le COVID-19 : une ligne directrice vivante de l'OMS. 2021. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/339877/WHO-2019-nCoV-prophylaxes-2021.1-eng.pdf
• Bartoszko JJ, Siemieniuk RAC, Kum E, et al. Prophylaxie contre covid-19 : revue systématique vivante et méta-analyse en réseau. BMJ 2021; 373 : n949, doi : 10.1136 / bmj.n949
• MAGICapp (https://app.magicapp.org/#/guideline/L6RxYL)
  • Version étendue des méthodes, des processus et des résultats avec des recommandations multicouches, des résumés de preuves et des aides à la décision à utiliser sur tous les appareils

RETOUR AU TEXTE

Méthodes

Le protocole fournit les méthodes détaillées de cette revue systématique (voir fiche supplémentaire). Nous rapportons cette revue systématique vivante en suivant les lignes directrices des éléments de rapport préférés pour les revues systématiques et la liste de contrôle des méta-analyses en réseau (PRISMA ).10 Une revue systématique vivante est une synthèse cumulative qui est mise à jour régulièrement à mesure que de nouvelles preuves deviennent disponibles.411 Le BMJ lié L'équipe des méthodes de recommandations rapides a approuvé toutes les décisions relatives à la synthèse des données.

Critère d'éligibilité

Nous avons inclus des essais randomisés chez des participants à risque de covid-19 et qui comparaient différents médicaments ou doses thérapeutiques de vitamines ou d'anticorps pour la prophylaxie les uns contre les autres ou contre l'absence de prophylaxie (placebo ou soins standard, tels que définis par les chercheurs), sans restriction sur langue de publication. Nous avons inclus des études sur des personnes avant ou après exposition au covid-19 et à faible risque de covid-19 (par exemple, membre de la communauté non exposé) ou à haut risque (par exemple, membre d'un ménage où une ou plusieurs personnes ont été testées positives). pour le SRAS-CoV-2, contact du cas index, de l'agent de santé ou du résident de soins de longue durée).

Les essais randomisés étaient exclus s'ils étaient publiés uniquement sous forme de communiqués de presse ou évaluaient des interventions de vaccination, de nutrition ou de soins de soutien non médicamenteux. Nous synthétisons des essais randomisés qui ont évalué les traitements médicamenteux, anticorps et cellulaires chez les personnes atteintes de covid-19 dans des méta-analyses de réseaux vivants séparés.8

Sources d'informations

Du lundi au vendredi, nous avons effectué des recherches quotidiennes d'études éligibles dans la base de données OMS covid-19 - une source multilingue complète de littérature mondiale sur covid-19.12 Nous avons également effectué des recherches quotidiennes (du lundi au vendredi) dans les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis ( CDC) Base de données téléchargeable d'articles de recherche COVID-19 avant sa fusion avec la base de données covid-19 de l'OMS le 9 octobre 2020.13 La base de données de l'OMS comprend, mais sans s'y limiter, 25 sources bibliographiques et de la littérature grise : Medline (Ovid et PubMed), PubMed Central, Embase, CAB Abstracts, Global Health, PsycInfo, Cochrane Library, Scopus, Academic Search Complete, Africa Wide Information, CINAHL, ProQuest Central, SciFinder, the Virtual Health Library, LitCovid, OMS covid-19 website, CDC covid-19 website, Eurosurveillance, China CDC Weekly, Homeland Security Digital Library, ClinicalTrials.gov, bioRxiv (pré-impressions), medRxiv (pré-impressions), chemRxiv (pré-impressions) et SSRN (pré-impressions). Le fichier supplémentaire comprend la stratégie de recherche documentaire de l'OMS, qui est mise à jour et testée en permanence par deux bibliothécaires de recherche de l'OMS et un bibliothécaire de recherche des CDC des États-Unis.

Nous avons conçu les recherches quotidiennes pour qu'elles correspondent au calendrier de mise à jour de la base de données et pour capturer les études éligibles le jour ou le lendemain de la publication. Pour identifier les essais randomisés, nous avons filtré les résultats via RobotSearch, un modèle d'apprentissage automatique validé et hautement sensible.14 Nous avons suivi les pré-impressions d'essais randomisés jusqu'à leur publication et, en cas de divergence, mis à jour les données pour correspondre à celles de la publication évaluée par les pairs. Au besoin, nous avons rapproché plusieurs versions de pré-impressions, d'analyses post hoc, de corrections et de rétractations.

En outre, des recherches mensuelles, utilisant des termes de recherche pour covid-19 développés par le CDC et adaptés pour la langue chinoise par des locuteurs natifs, ont été effectuées dans six bases de données chinoises: données Wanfang, littérature biomédicale chinoise, infrastructure nationale des connaissances en Chine, revues scientifiques chinoises VIP. Base de données, Chinese Medical Journal Net (pré-impressions) et ChinaXiv (pré-impressions). La recherche dans la littérature chinoise a également inclus des termes de recherche pour les essais randomisés. Le fichier supplémentaire comprend la stratégie de recherche de la littérature chinoise.

Notre stratégie de recherche comprenait également la surveillance, sur une base continue, des services de recherche de preuves vivantes, y compris le Living Overview of the Evidence (L-OVE) covid-19 Repository de la Fondation Epistemonikos et en collaboration avec le Centre Cochrane Canada de l'Université McMaster, le Carte systématique et vivante sur les preuves de covid-19 par l'Institut norvégien de santé publique.

La recherche a inclus les sources d'information de l'OMS du 1er décembre 2019 au 25 mars 2021 et la littérature chinoise de la conception des bases de données au 20 février 2021.

Sélection d'études et collecte de données

À l'aide d'un logiciel de revue systématique, Covidence17, après des exercices de formation et d'étalonnage, des paires de réviseurs ont examiné indépendamment tous les titres et résumés, suivis des textes complets des essais qui ont été identifiés comme potentiellement éligibles. Un troisième examinateur a statué sur les conflits.

Pour chaque essai éligible, après des exercices de formation et d'étalonnage, des paires d'examinateurs ont extrait les données indépendamment à l'aide d'un formulaire d'extraction de données normalisé et testé par un pilote. Les évaluateurs ont recueilli des informations sur les caractéristiques des essais (enregistrement de l'essai, statut de publication, statut de l'étude, conception), les caractéristiques des participants (pays, âge, sexe, comorbidités), les caractéristiques d'exposition (statut d'exposition, durée d'exposition, groupe à haut risque) et les résultats d'intérêt ( moyennes ou médianes et mesures de la variabilité pour les résultats continus, et nombre de participants analysés et nombre de participants qui ont vécu un événement pour des résultats dichotomiques). Les examinateurs ont résolu les divergences par discussion et, si nécessaire, par décision d'un tiers.

L'équipe d'examen a sélectionné les résultats d'intérêt en fonction de leur importance pour les patients, et ceux-ci ont été éclairés par l'expertise clinique de l'équipe d'examen systématique et du groupe de lignes directrices lié responsable de la ligne directrice vivante de l'OMS sur les médicaments pour prévenir le covid-19.6 Le groupe, détaillé dans la ligne directrice, comprend des experts cliniques sans conflit et des patients partenaires qui ont été recrutés pour assurer une représentation mondiale. Nous avons évalué les résultats de 1 à 9 en fonction de leur importance pour les patients individuels (9 étant le plus important), et nous avons inclus tout résultat noté 7 ou plus par n'importe quel membre du panel. Ce processus a abouti au choix de plusieurs résultats: infection par SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire; un composite d'infection par le SRAS-CoV-2 suspectée, probable ou confirmée en laboratoire; admission à l'hôpital (dans les 28 jours suivant la randomisation); mortalité (la plus proche de 90 jours); effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament (dans les 28 jours suivant la randomisation); et le délai de résolution des symptômes ou d'amélioration clinique dans le sous-ensemble de participants qui ont été infectés par le SRAS-CoV-2. En prévision de l'inclusion de la prophylaxie par l'hydroxychloroquine dans la recommandation liée de l'OMS, nous avons analysé les effets indésirables spécifiques au médicament provenant d'essais rapportant l'hydroxychloroquine par rapport aux soins standard ou au placebo. Le fichier supplémentaire comprend les résultats de méta-analyses par paires et d'analyses de sous-groupes connexes pour la toxicité cardiaque et les effets indésirables gastro-intestinaux non graves.

En raison des rapports incohérents entre les essais, lorsque cela était possible, nous avons préférentiellement extrait les caractéristiques des participants et les données sur les résultats des participants dont le résultat du test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) était négatif pour l'infection par le SRAS-CoV-2 au départ. Si les auteurs ne rapportaient pas les données séparément pour ceux qui étaient négatifs à la PCR pour le SRAS-CoV-2 au départ, nous avons extrait les données de tous les participants, quel que soit leur statut de PCR au départ.

Risque de biais dans les études individuelles

Pour chaque essai éligible, après des exercices de formation et d'étalonnage, les évaluateurs ont utilisé une version révisée de l'outil Cochrane pour évaluer le risque de biais dans les essais randomisés (RoB 2.0) 18 pour évaluer les essais au niveau des résultats comme étant: faible risque de biais; certaines préoccupations - probablement un faible risque de biais; certaines préoccupations - probablement un risque élevé de biais; ou risque élevé de biais, dans les domaines suivants: biais résultant du processus de randomisation; biais dû à des écarts par rapport à l'intervention envisagée; biais dû à des données manquantes sur les résultats; biais dans la mesure du résultat; biais dans la sélection des résultats rapportés, y compris les écarts par rapport au protocole enregistré; biais résultant d'une résiliation anticipée en raison de prestations; et le biais résultant de risques concurrents. Nous avons évalué les essais à haut risque de biais dans l'ensemble si un ou plusieurs domaines étaient considérés comme préoccupants - probablement un risque élevé de biais, ou comme un risque élevé de biais et un faible risque de biais global si tous les domaines étaient évalués comme préoccupants - probablement faible risque de biais ou faible risque de biais. Les évaluateurs ont résolu les divergences par discussion et, lorsque cela n'était pas possible, par un arbitrage par un tiers.

Synthèse des données

Mesures sommairesL'effet des interventions sur les résultats dichotomiques a été résumé à l'aide des rapports de cotes et des intervalles de crédibilité correspondants à 95%. Pour atténuer les résultats avec des estimations d'effets hautement invraisemblables et extrêmement imprécises, les analyses n'ont inclus que les médicaments prophylactiques associés à au moins 100 participants ou 20 événements, quel que soit le nombre d'études dans lesquelles le médicament a été évalué ou le nombre de participants ayant reçu le médicament en chaque étude.8 Le plan d'analyse comprenait, si les données le permettent, un ajustement pour la randomisation par grappes.

Nœuds de traitementNous avons créé des nœuds pour chaque médicament prophylactique (ou combinaison de médicaments), indépendamment de la dose ou de la durée. Les bras de soins standard et placebo dans les essais inclus ont été combinés en un seul nœud pour les analyses. La commande networkplot de Stata version 15.1 (StataCorp, College Station, TX) fournissait un logiciel pour les tracés de réseau dans lesquels la variance inverse de la comparaison directe déterminait l'épaisseur des lignes entre les nœuds et la taille des nœuds19.

analyses statistiques

Pour les résultats avec des données suffisantes (c.-à-d. Infection par le SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire et infection soupçonnée, probable ou confirmée en laboratoire par le SRAS-CoV-2), nous avons effectué une méta-analyse en réseau à effets aléatoires en utilisant le package R gemtc20 et utilisé trois Markov chaînes avec 100 000 itérations après un burn-in initial de 10 000 et un amincissement de 10. Les modèles de fractionnement de nœuds ont fourni des méthodes pour obtenir des estimations indirectes et pour évaluer l'hétérogénéité locale.21 Pour tous les autres résultats, nous avons effectué une méta-analyse bayésienne à effets aléatoires en utilisant bayesmeta dans RStudio version 3.5.3 (R Studio, Boston, MA).22 Une étude empirique a permis de choisir un a priori plausible pour le paramètre de variance et un a priori uniforme pour le paramètre d'effet.23 Les résultats ont été analysés indépendamment du fait qu'ils ont été pré-spécifiés dans un protocole ou un enregistrement d'essai. Les codes R fondamentaux sont accessibles au public à l'adresse https://github.com/covid19lnma/prophylaxis_NMA.

Certitude de la preuveL'approche GRADE (évaluation, développement et évaluation des recommandations) pour la méta-analyse en réseau a fourni le cadre pour évaluer la certitude des preuves.724 Deux méthodologistes expérimentés dans l'utilisation de GRADE ont noté chaque domaine pour chaque comparaison et résultat séparément et ont résolu les écarts par discussion. Les critères pour évaluer la certitude de chaque comparaison et résultat comme étant élevée, modérée, faible ou très faible comprenaient des considérations de risque de biais, d'incohérence, de caractère indirect, de biais de publication, d'intransitivité, d'incohérence (différence entre les effets directs et indirects) et d'imprécision ( par exemple, par manque de puissance en raison de taux d'événements très bas). Lorsque l'intervalle de crédibilité suggérait un effet, nous avons utilisé une taille d'information optimale pour informer la note GRADE pour l'imprécision.24 Les jugements d'imprécision pour cette revue systématique ont été faits en utilisant une approche minimalement contextualisée.25 Cette approche considère si les intervalles crédibles incluent l'effet nul, ou, lorsque l'estimation ponctuelle est proche de l'effet nul, si l'intervalle de crédibilité se situe dans les limites des avantages et des dommages petits mais importants.

Nous avons évalué la certitude de l'absence d'effet important pour les résultats de l'infection confirmée en laboratoire; infection suspectée, probable ou confirmée en laboratoire; admission à l'hôpital; et la mortalité. En attendant les données d'études quantitatives des valeurs des patients, nous avons choisi des seuils d'effets faibles mais importants de 0,5% pour la mortalité, 3% pour l'infection (confirmée en laboratoire ou non) et 1% pour l'admission à l'hôpital. Nous avons évalué la certitude d'une augmentation ou d'une diminution des effets indésirables menant à l'arrêt d'un médicament en utilisant l'effet nul comme seuil. Les résumés de preuves GRADE (tableaux de synthèse des résultats) de la plateforme de création et de publication MAGIC (www.magicapp.org) ont fourni des formats conviviaux pour les cliniciens et les patients et ont permis la réutilisation dans le contexte des directives de pratique clinique pour le covid-19, telles que l'OMS directives vivantes.56 Des mises à jour provisoires et des données d'étude supplémentaires apparaîtront sur notre site Web (www.covid19lnma.com).

Interprétation des résultatsPour faciliter l'interprétation des résultats, nous avons calculé les effets absolus des résultats dans lesquels la mesure récapitulative était un rapport de cotes. Pour la mortalité, nous avons utilisé le taux d'événements parmi tous les participants randomisés pour recevoir des soins standard ou un placebo pour calculer le risque de base. Pour tous les autres résultats, nous avons utilisé le taux médian d'événements dans les bras de soins standard ou placebo pour calculer le risque de base. Nous avons catégorisé les interventions des plus efficaces aux moins efficaces en utilisant le guide GRADE minimalement contextualisé pour tirer des conclusions de méta-analyses en réseau, qui tiennent compte des estimations des effets et de la certitude des preuves.25

Analyse de sous-groupe et de sensibilitéLe plan d'analyse comprenait la réalisation d'analyses en sous-groupes des études pré-exposition par rapport aux études post-exposition, des pré-impressions par rapport aux études évaluées par des pairs et des études à risque élevé ou faible de biais lorsqu'au moins deux études étaient présentes pour chaque sous-groupe. Nous prévoyons d'effectuer une méta-régression en réseau pour explorer si la durée de l'utilisation de médicaments prophylactiques pourrait modifier l'effet relatif du médicament sur les effets indésirables menant à l'arrêt du traitement, en faisant l'hypothèse que si le médicament est actif au moment de l'exposition au covid-19, il le fera. ont un effet relatif plus important. Les groupes indépendants liés aux lignes directrices de l'OMS pourraient à l'avenir diriger des analyses de sous-groupes supplémentaires; dans ce premier rapport, le comité a donné des directives pour effectuer des analyses de sous-groupes selon la durée et la dose de prophylaxie médicamenteuse. L'Instrument pour évaluer la crédibilité des analyses de modification d'effet dans les essais contrôlés randomisés et les méta-analyses (ICEMAN) fournit la méthodologie pour, chaque fois que des preuves statistiques d'un effet de sous-groupe existent, évaluer la crédibilité de l'hypothèse de sous-groupe.26

Participation des patients et du public

Dans le cadre des directives vivantes de l'OMS et de l'initiative BMJ Rapid Recommendations, les patients ont participé à la définition des questions cliniques et à l'évaluation de l'importance des résultats pour cette revue systématique et ont également été impliqués dans l'interprétation des résultats et la génération de recommandations parallèles.

Résultats

Au 25 mars 2021, après avoir examiné 35 106 titres et résumés et 671 textes intégraux, 11 essais randomisés uniques rapportant des médicaments prophylactiques étaient éligibles - six évaluaient l'hydroxychloroquine, deux l'ivermectine évalués et un évaluait chacun l'ivermectine associée à l'iota-carraghénane, le ramipril, et le chlorhydrate de bromhexine (fig. 1). Des recherches auprès des services de recherche de preuves vivantes ont identifié deux de ces essais randomisés éligibles.3133 Aucun essai randomisé rapportant des vitamines ou des anticorps comme prophylaxie chez les personnes à risque de covid-19 n'a été identifié. Le fichier supplémentaire comprend un tableau des textes intégraux exclus.

Sur les 11 essais randomisés éligibles, sept ont été publiés dans des revues à comité de lecture 27282930323435 et trois uniquement sous forme de prépublications, 313337 et un était un registre d'essais cliniques qui rapportait les résultats.36 Tous les essais ont été enregistrés, publiés en anglais et comparaient les médicaments prophylactiques aux soins standard ou placebo Six médicaments prophylactiques évalués chez des participants sans exposition documentée au covid-19 (pré-exposition) 273031323637 et quatre médicaments prophylactiques évalués chez des participants ayant une exposition documentée au covid-19 (après exposition).28293435 Un essai évaluait l'ivermectine prophylactique chez les participants à la fois avant et après exposition au covid-19.33 Cinq essais - quatre évaluant l' et un évaluant le chlorhydrate de bromhexine37 - ont rendu compte de l'observance de la prophylaxie médicamenteuse. L'adhésion totale à la prophylaxie médicamenteuse variait de 75% 28 à 95%.29 Le tableau 1 présente les caractéristiques des 11 études incluses, y compris la dose de médicament prophylactique et la durée d'utilisation et l'étendue et le contexte de l'exposition des participants au covid-19.

Tableau 1 Caractéristiques de l'étude

Sept essais ont rapporté des résultats pour un ou plusieurs critères de jugement d'intérêt qui n'étaient pas prédéfinis dans les protocoles ou les enregistrements.27303133343537 Les protocoles et les rapports d'essais ne comportaient aucune autre divergence dans la déclaration des résultats d'intérêt. Deux essais ont été initialement publiés sous forme de pré-impression, puis publiés dans leur intégralité après examen par les pairs.2932 Un essai a publié plusieurs itérations de la pré-impression connexe.33 Un autre essai a publié les résultats dans un registre d'essais, puis publié sous forme de publication à comité de lecture.35 Des essais avec plusieurs versions publiées, trois ont montré des divergences dans les caractéristiques initiales des patients.293233 Deux essais ont montré des divergences dans la notification des résultats.2935 Quatre essais présentaient des divergences qui affectaient les évaluations du risque de biais.29323335 Le fichier supplémentaire présente des caractéristiques supplémentaires de l'étude, des données sur les résultats et des différences de rapport entre les versions des pré-impressions d'études, des publications évaluées par des pairs, ou les deux.

Les analyses ont été réalisées le 18 janvier 2021 et comprenaient neuf essais qui évaluaient la prophylaxie par l'hydroxychloroquine et l'ivermectine (avec et sans iota-carraghénane) contre l'absence de prophylaxie (soins standard ou placebo).282930313233343536 Deux essais - l'un sur le ramipril27 et l'autre sur le chlorhydrate de bromhexine37 - n'étaient inclus dans la méta-analyse du réseau car ils ont chacun recruté moins de 100 participants et observé moins de 20 événements dans le bras prophylaxie. Étant donné que la molécule, et non la dose du médicament ou la durée d'utilisation, dicte le choix des ganglions, les deux bras actifs ont été associés à un essai à trois bras inclus (hydroxychloroquine une fois par semaine ou deux fois par semaine) 32. coefficient de corrélation, la randomisation par grappes n'a pas pu être ajustée dans un essai analysé qui évaluait l'hydroxychloroquine.29 Une analyse post hoc avec l'un des essais analysés qui évaluait l'hydroxychloroquine n'a pas inclus d'informations au-delà de ce qui était déjà rapporté dans la publication originale revue par les pairs de l'essai. 0,2838

Risque de biais dans les études incluses

Le matériel supplémentaire présente l'évaluation du risque de biais des 11 études incluses pour chaque résultat. Cinq études évaluant l'hydroxychloroquine ont montré un faible risque de biais pour tous les critères de jugement.2830313234 Six études ont montré un risque élevé de biais global en raison du manque de mise en aveugle.272933353637 Sur ces six études, cinq2733353637 présentaient des détails insuffisants sur la dissimulation d'attribution et une s'est terminée prématurément en raison du bénéfice35.

Effets des interventions

Le matériel supplémentaire présente le réseau et les parcelles forestières décrivant les interventions incluses dans la méta-analyse en réseau de chaque résultat. Le fichier supplémentaire présente également des estimations détaillées des effets relatifs et absolus et la certitude des données probantes pour toutes les comparaisons et tous les résultats. Aucune incohérence statistique n'a été détectée dans aucune des comparaisons ou des résultats. Cinq essais comparaient l'hydroxychloroquine à un placebo 2830313234 et quatre essais - un sur l'hydroxychloroquine, 29 un sur l'ivermectine associé à l'iota-carraghénane, 36 et deux sur l'ivermectine seule3335 - ont comparé la prophylaxie médicamenteuse avec les soins standard, définis comme l'absence de traitement spécifique, 2935 les soins de biosécurité standard, 36 et les mesures de protection individuelle.33 La figure 2 présente un résumé des effets de l'hydroxychloroquine, de l'ivermectine associée à l'iota-carraghénane et de l'ivermectine seule sur les résultats.

Fig 2 Résumé des effets par rapport aux soins standard. * La ligne montre le risque attendu de chaque résultat avec des soins standard. † Meilleure estimation de l'effet obtenue à partir de preuves directes. Empty cells indicate that no evidence was available for the specific intervention. Numbers in coloured cells are estimated risk differences (95% credible intervals) per 1000 participants or mean differences (95% credible intervals) in days compared with standard care

Laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection

Eight trials that reported on laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection in 5728 participants with a negative PCR test result at baseline were included in random effects bayesian network meta-analysis.2829303132333436 The network nodes comprised hydroxychloroquine, ivermectin combined with iota-carrageenan, ivermectin alone, and standard care or placebo. Hydroxychloroquine, compared with standard care or placebo, probably does not reduce the risk of laboratory confirmed infection (odds ratio 1.03 (95% credible interval 0.71 to 1.47); risk difference 2 more per 1000 participants (95% credible interval 18 fewer to 28 more); moderate certainty of evidence because of serious risk of bias). It was very uncertain whether ivermectin combined with iota-carrageenan, when compared with standard care, reduces the risk of laboratory confirmed infection (0.12 (0.03 to 0.38); 52 fewer per 1000 participants (58 fewer to 37 fewer); very low certainty of evidence because of serious risk of bias and very serious imprecision; fig 2). It was also very uncertain whether ivermectin alone, when compared with standard care, reduces the risk of laboratory confirmed infection (0.16 (0.02 to 0.73); 50 fewer per 1000 participants (59 fewer to 16 fewer); very low certainty of evidence because of serious risk of bias and very serious imprecision).

Suspected, probable, or laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection

Four trials reported on the composite of suspected, probable, or laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection in 4531 participants and were included in random effects bayesian network meta-analysis consisting of nodes for hydroxychloroquine, ivermectin, and standard care or placebo.28293235 For the outcome suspected, probable, or laboratory confirmed infection, low certainty evidence suggests that hydroxychloroquine, compared with standard care or placebo, may have trivial to no effect (0.90 (0.58 to 1.31); 15 fewer per 1000 participants (64 fewer to 41 more); the certainty of evidence was rated down because of serious risk of bias and imprecision. Owing to very low certainty of evidence, the effect of ivermectin, compared with standard care, in reducing the risk of suspected, probable, or laboratory confirmed infection remains very uncertain (0.06 (0.02 to 0.13); 159 fewer per 1000 participants (165 fewer to 144 fewer); the certainty of evidence was rated down because of serious risk of bias and very serious imprecision.

Hospital admission

Five trials reported hospital admission in 5659 participants randomised to hydroxychloroquine or standard care or placebo.2829303234 Trials on other prophylactic drugs eligible for analysis did not report on the outcome hospital admission, precluding network meta-analysis. Hydroxychloroquine has trivial to no effect on hospital admission when compared with standard care or placebo (0.87 (0.42 to 1.77); 1 fewer per 1000 participants (3 fewer to 4 more); high certainty of evidence; fig 2).

Mortality

Five trials reported mortality in 5153 participants randomised to hydroxychloroquine, ivermectin, standard care, or placebo.2829303235 Although data were sufficient to perform network meta-analysis, the network did not converge; therefore, results are presented from pairwise meta-analyses. Hydroxychloroquine has trivial to no effect on mortality compared with standard care or placebo (0.70 (0.24 to 1.99); 1 fewer per 1000 participants (2 fewer to 3 more); high certainty of evidence; fig 2). Because no deaths occurred in the one ivermectin trial reporting mortality, its effect on this patient important outcome is very uncertain.

Adverse effects leading to drug discontinuation

Four trials reported adverse effects leading to drug discontinuation in 3616 participants randomised to hydroxychloroquine, standard care, or placebo.28293031 Trials on other prophylactic drugs eligible for analysis did not report any adverse effects leading to drug discontinuation, precluding network meta-analysis. Hydroxychloroquine probably increases adverse effects compared with standard care or placebo (2.34 (0.93 to 6.08); 19 more per 1000 participants (1 fewer to 70 more); moderate certainty of evidence because of imprecision; fig 2).

Time to symptom resolution or clinical improvement

No randomised trials reported on time to symptom resolution or clinical improvement in the subset of participants who developed SARS-CoV-2 infection.

Subgroup analysis

Insufficient data precluded subgroup analysis for trials randomising participants to ivermectin alone or to ivermectin combined with iota-carrageenan versus standard care. Thus, subgroup analysis in the current study was limited to hydroxychloroquine trials only. No statistical evidence was found of differences in laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection; suspected, probable, or laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection, hospital admission, or adverse effects leading to discontinuation between pre-exposure303132 and post-exposure282934 studies or based on hydroxychloroquine dosing regimens (see supplementary file). Extremely low event rates precluded investigation of subgroup effects for mortality.

Discussion

Owing to serious risk of bias and very serious imprecision, it is highly uncertain whether ivermectin combined with iota-carrageenan and ivermectin alone reduces the risk of patient important outcomes.

These findings are consistent with those reported in a meta-analysis of hydroxychloroquine prophylaxis compared with no prophylaxis, which did not find any statistical evidence of a benefit with hydroxychloroquine prophylaxis for the patient important outcomes of SARS-CoV-2 infection, hospital admission, and mortality.39 The study concluded that hydroxychloroquine is likely to increase the risk of adverse effects.39 Furthermore, the data are consistent with three meta-analyses404142 and one network meta-analysis8 evaluating ivermectin as treatment for covid-19. In contrast with other meta-analyses, we rated the certainty as very low because of serious risk of bias and very serious imprecision.8404142

The risk of death is much lower in people at risk of covid-19 than in those with a diagnosis of covid-19.8 Similarly, the risk of SARS-CoV-2 infection varies depending on pre-exposure or post-exposure status and setting. Research on prophylaxis therefore necessitates large trials or a focus on the highest risk populations to detect a possible benefit on outcomes of most importance to patients. Also, rare but important harms might not be detected by randomised trials unless extremely large numbers of participants are enrolled, they are diligently followed-up to ascertain these outcomes, or patients at greater risk are included. Guideline panels, which independently rate the certainty of the evidence, therefore must consider the trade-offs between concluding probably no benefit and meaningful adverse effects and waiting for more precise data. For example, the WHO living guidelines issued a strong recommendation against hydroxychloroquine for prophylaxis in covid-19.6

Strengths and limitations of this review

This network meta-analysis on prophylaxis for covid-19 incorporates the most up-to-date evidence on hydroxychloroquine, ivermectin combined with iota-carrageenan, and ivermectin alone. It adds to our living systematic review on drugs for covid-19 and directly informs the WHO living guidelines, together constituting major innovations in the evidence ecosystem.6

necessitated by the priority to avoid problems that arise from network meta-analysis of sparse data (uninformative and implausible results).8

The GRADE approach provided the structure for rating certainty of evidence and interpreting the results considering absolute effects. To rate the GRADE domain of imprecision, we prespecified thresholds of effect that most would consider small but important. In the absence of empirical data, these thresholds represent our collective experience but are, to a large extent, arbitrary. People placing a larger or smaller value on certain outcomes might reasonably make different inferences about the certainty of evidence for no important effect. For example, people who consider that the smallest important effect in mortality is increasing or reducing 2 per 1000 or more deaths, would rate down the certainty of the evidence due to imprecision and conclude that hydroxychloroquine probably does not have an effect on this outcome (ie, moderate certainty evidence).

This review has some limitations. Conclusions for ivermectin are based on very low certainty evidence and we therefore anticipate that future studies evaluating ivermectin for prophylaxis might substantially change the results, particularly for outcomes of infection and mortality.43 One cluster randomised trial did not report the design effect or the intracluster correlation coefficient itself necessary to calculate the design effect, precluding adjustment in analyses, and therefore potentially leading to falsely narrow credible intervals.29 Cluster sizes were, however, small, making substantial bias unlikely.

The living nature of our systematic review and network meta-analysis could amplify publication bias because studies with promising results are more likely to be published and are published sooner than studies with negative results. Given the failure of hydroxychloroquine trials to show benefit, this is not a concern for hydroxychloroquine. This is, however, a concern for the evidence to date on ivermectin, for which most of the data has not been peer reviewed. With the inclusion of this data in network meta-analysis from one preprint,33 and one clinical trial registry reporting results,36 we found evidence of large positive effects; however, bias from simple errors and reporting limitations might have been introduced. We include these data, regardless of publication status and risk of bias, because of the urgent need for information and because so many of the studies on covid-19 are published first as preprints.

Another limitation of the evidence to date is lack of blinding, which might introduce bias through differences in co-interventions between randomisation groups, especially when the outcomes clinically suspected and probable infection are measured, and adverse effects lead to discontinuation of the drug. We chose to consider the treatment arms that did not receive an active experimental drug (ie, placebo or standard care) within the same node : it is possible that unblinded standard care groups2933353637 might have received systematically different co-interventions or changed their personal protective behaviours compared with groups randomised to receive a placebo.2830313234 Laboratory confirmation mitigates risk of bias from lack of blinding in outcome measurement; however, the availability of diagnostic testing differs across health systems, warranting the additional use of a symptomatic case definition for infection. This was the case for most participants, including healthcare workers, enrolled in one study in the United States, which risked overestimating the incidence of infection in its use of a symptomatic definition for infection.2844

We will periodically update this living systematic review and network meta-analysis. The changes from each version will be highlighted for readers, and the most updated version will be the one available in the publication platform. Previous versions will be archived in the supplementary material. This living systematic review and network meta-analysis will also be accompanied by an interactive infographic and a website for users to access the most updated results in a user friendly format (https://app.magicapp.org/public/guideline/L6RxYL, www.covid19lnma.com).

Conclusions

This living systematic review and network meta-analysis on prophylactic drugs for covid-19 provides evidence that hydroxychloroquine has trivial to no effect on mortality and hospital admission, probably increases the risk of adverse effects, and probably does not reduce the risk of laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection. We are very uncertain if ivermectin with or without iota-carrageenan reduces the risk of SARS-CoV-2 infection and mortality owing to serious risk of bias and very serious imprecision, and the effect estimates are likely to change substantially with additional evidence from ongoing trials. No other drug has been studied in large enough trials to make any inferences about the effects of prophylaxis on covid-19.

What is already known on this topic

• Prophylaxis is effective and commonly used for viruses, including HIV and hepatitis B
• Several interventions are being assessed as potential prophylaxis agents for covid-19, including repurposed drugs and antiviral based antibodies
• If effective against covid-19, prophylaxis could also have a major impact worldwide to prevent infection and attenuate disease, especially in those at high risk of death

What this study adds

• Hydroxychloroquine did not reduce the rate of SARS-CoV-2 infection, admission to hospital, or mortality
• More people discontinued hydroxychloroquine because of adverse events
• As studies on ivermectin so far have been small it remains very uncertain whether ivermectin reduces SARS-CoV-2 infection

Remerciements

DKC is an emerging clinician-scientist research fellow, supported by the Canadian Allergy, Asthma and Immunology Foundation, the Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology, and AllerGen NCE (the Allergy, Genes and Environment Network, funded through the Canadian Institutes of Health Research).

Footnotes

• Contributors: RACS, JJB, LG, AQ, EK, and DZ contributed equally to the systematic review and are joint first authors. RACS, JJB, DZ, LG, EK, AQ, and RB-P were the core team leading the systematic review. JJB, RC, RWMV, SM, YW, ZY, CS, LY, MG, and AV-G identified and selected the studies. DZ, EK, RWMV, AA, YW, KH, HP-H, MAH, SLM, AQ, and LY collected the data. AQ, LG, AK, BS, GHG, and LT analysed the data. RB-P, HPH, AI, RAM, TD, and DC assessed the certainty of the evidence. SLM, FL, BR, TA, POV, GHG, MM, JDN, ML, BT, and GR provided advice at different stages. JJB, RACS, RB-P, and GHG drafted the manuscript. All authors approved the final version of the manuscript. RACS is the guarantor. The corresponding author attests that all listed authors meet authorship criteria and that no others meeting the criteria have been omitted.
• Funding : This study was supported by the Canadian Institutes of Health Research (grant CIHR-IRSC :0579001321; grant MM1-174897).
• Competing interests: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form at www.icmje.org/coi_disclosure.pdf and declare : BS reports receiving funding from PIPRA AG (www.pipra.ch) to conduct a systematic review and individual patient data meta-analysis on predictors of postoperative delirium in elderly people in 2020-21; funding from Mitacs Canada, Accelerate internship in partnership with Nestlé Canada to support his graduate student stipend from 2016 to 2018. Mitacs is a national, not-for-profit organisation that has designed and delivered research and training programmes in Canada, working with universities, companies, and both federal and provincial governments; and funding from the International Life Sciences Institute (ILSI)-North America to support his graduate work for his 2015 academic year. In 2016-17, BS worked part-time for the Cornerstone Research Group (CRG), a contract research organisation. The ILSI funding and being employed by CRG are outside the required three year period requested on the ICJME form. ML reports personal fees and non-financial support from Sanofi, grants and personal fees from Seqirus, and personal fees from Pfizer and Medicago outside the submitted work; and is co-investigator on an Anti-Coronavirus Therapies (ACT) randomised trial of covid-19 treatment. LG reports grants from the Ministry of Science and Technology of China, outside the submitted work. All other authors report no financial relationships with any organisations that might have an interest in the submitted work in the previous three years and no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work.
• Ethical approval : Not required.
• Data sharing : No additional data available.
• The manuscript’s guarantor (RACS) affirms that this manuscript is an honest, accurate, and transparent account of the study being reported; that no important aspects of the study have been omitted; and that any discrepancies from the study as planned have been explained.
• Dissemination to participants and related patient and public communities: The infographic and MAGICapp decision aids (available at www.magicapp.org/) were created to facilitate conversations between healthcare providers and patients or their surrogates. The MAGICapp decision aids were co-created with people who have lived experience of covid-19.
• Provenance and peer review : Not commissioned; externally peer reviewed.