Tableau 1. Tableau 1. Caractéristiques des participants à l'essai au départ (ensemble d'analyse complet). L'essai a commencé le recrutement le 21 septembre 2020 et la date limite de collecte des données pour la présente analyse était le 22 janvier 2021. Un total de 44 325 participants ont subi une randomisation, dont 43 783 ont reçu un vaccin ou un placebo; la population per protocole comprenait 39 321 participants SRAS-CoV-2 négatifs, dont 19 630 ont reçu Ad26.COV2.S et 19 691 ont reçu un placebo (Fig. S3). Les caractéristiques démographiques et les conditions de coexistence des participants au départ ont été équilibrées entre les deux groupes (tableau 1 et S4). Au total, 9,6% des participants étaient séropositifs au SRAS-CoV-2 au départ. Le suivi médian était de 58 jours (extrêmes, 1 à 124), et 55% des participants avaient au moins 8 semaines de suivi; le recrutement tardif et plus lent des participants âgés de 60 ans ou plus avec des conditions coexistantes a entraîné une durée de suivi plus courte dans ce sous-groupe (tableau S5).
Sécurité
Figure 1. Figure 1. Effets indésirables locaux et systémiques sollicités signalés dans les 7 jours suivant l'administration du vaccin ou du placebo (sous-population de tolérance). La plupart des événements indésirables locaux et systémiques sollicités sont survenus 1 à 2 jours après l'administration du vaccin ou du placebo et ont eu une durée médiane de 1 à 2 jours. Aucun événement indésirable local ou systémique de grade 4 n'a été signalé. Il n'y avait aucune différence de réactogénicité locale ou systémique entre les participants séronégatifs au départ et ceux qui étaient séropositifs (données non présentées). La douleur a été classée en grade 1 (léger; n'interfère pas avec l'activité), grade 2 (modéré; nécessite une modification de l'activité ou implique une gêne liée au mouvement), grade 3 (sévère; incapacité à effectuer les activités habituelles) ou grade 4 (potentiellement vie -menaçant; hospitalisation ou incapacité à prendre en charge les soins personnels de base). L'érythème et le gonflement ont été classés en grade 1 (léger; 25 à 50 mm), grade 2 (modéré; 51 à 100 mm), grade 3 (sévère;> 100 mm) ou grade 4 (potentiellement mortel; nécrose ou hospitalisation). Les événements systémiques ont été classés en 1re année (légers; symptômes minimes), 2e année (modérés; symptômes notables n'entraînant pas de perte de travail ou de temps scolaire), 3e année (graves; symptômes incapacitants entraînant une perte de travail ou de temps scolaire) ou grade 4 (mettant la vie en danger; hospitalisation ou incapacité à réaliser des soins personnels de base). La fièvre était définie comme le grade 1 (léger; ≥38,0 à 38,4 ° C), le grade 2 (modéré; ≥38,5 à 38,9 ° C), le grade 3 (sévère; ≥39,0 à 40,0 ° C) ou le grade 4 (potentiellement vie- menaçant;> 40 ° C).
La sous-population de tolérance comprenait 3356 participants dans le groupe vaccin et 3380 dans le groupe placebo. Au cours des 7 jours suivant l'administration du vaccin ou du placebo, plus d'événements indésirables sollicités ont été signalés par les receveurs d'Ad26.COV2.S que par les receveurs du placebo et par les participants âgés de 18 à 59 ans que par ceux âgés de 60 ans ou plus ( Figure 1). Dans le groupe vacciné, la douleur au site d'injection était la réaction locale la plus fréquente (chez 48,6% des participants); les réactions systémiques les plus fréquentes étaient les céphalées (dans 38,9%), la fatigue (chez 38,2%), la myalgie (chez 33,2%) et les nausées (chez 14,2%).
Les événements indésirables d'au moins grade 3 qui ont été considérés par les investigateurs comme possiblement liés à Ad26.COV2.S ou au placebo sont listés dans le tableau S6. Des événements indésirables graves, à l'exclusion de ceux liés au Covid-19, ont été signalés par 83 des 21 895 vaccinés (0,4%) et par 96 des 21 888 receveurs du placebo (0,4%). Sept événements indésirables graves ont été considérés par les investigateurs comme étant liés à la vaccination dans le groupe Ad26.COV2.S (Tableau S7).
Un déséquilibre numérique a été observé pour les événements thromboemboliques veineux (11 dans le groupe vaccin contre 3 dans le groupe placebo). La plupart de ces participants avaient des conditions médicales sous-jacentes et des facteurs prédisposants qui auraient pu contribuer à ces événements (tableau S8). Des déséquilibres ont également été observés en ce qui concerne les convulsions (survenues chez 4 participants du groupe vaccin contre 1 dans le groupe placebo) et les acouphènes (6 vs 0). Une relation causale entre ces événements et Ad26.COV2.S ne peut pas être déterminée. Ces événements seront surveillés dans le cadre de la post-commercialisation.
Trois décès ont été signalés dans le groupe vaccin et 16 dans le groupe placebo, qui ont tous été considérés par les chercheurs comme n'étant pas liés à l'intervention de l'essai (tableau S7). Aucun décès lié à Covid-19 n'a été signalé dans le groupe vaccin, tandis que 5 décès liés à Covid-19 ont été signalés dans le groupe placebo. Une thrombose sinusale transversale avec hémorragie cérébrale et un cas de syndrome de Guillain-Barré ont été observés chacun chez 1 receveur du vaccin.
Efficacité
Tableau 2. Tableau 2. Efficacité du vaccin contre Covid-19 avec début au moins 14 jours et au moins 28 jours après l'administration du vaccin ou du placebo (population à risque selon le protocole). Dans la population à risque per protocole, 468 cas confirmés au niveau central de Covid-19 symptomatique apparaissant au moins 14 jours après l'administration ont été observés, dont 464 étaient modérés à sévères – critiques (116 cas dans le groupe vaccin contre 348 dans le groupe placebo), qui indiquait une efficacité du vaccin de 66,9% (intervalle de confiance ajusté à 95% [CI], 59,0 à 73,4) (tableau 2). En ce qui concerne le critère d'évaluation principal d'apparition de la maladie au moins 28 jours après l'administration, 66 cas de Covid-19 critiques modérés à sévères dans le groupe vaccin et 193 cas dans le groupe placebo ont été observés, ce qui a indiqué une efficacité vaccinale de 66,1% ( IC à 95% ajusté, 55,0 à 74,8) (tableau 2).
Figure 2. Figure 2. Incidence cumulative de Covid-19 avec début au moins 1 jour après la vaccination et efficacité du vaccin au fil du temps. Le panneau A montre l'incidence cumulative des cas critiques modérés à sévères de maladie à coronavirus 2019 (Covid-19); les cercles indiquent les cas graves-critiques. Le panneau B montre l'incidence cumulée des cas graves-critiques. Les cas inclus dans les analyses des panels A et B étaient des cas confirmés au niveau central dans l'ensemble d'analyse complet parmi les participants séronégatifs au départ. Le panneau C montre l'incidence cumulée des cas graves-critiques en Afrique du Sud parmi les participants séronégatifs au départ; ces cas étaient ceux qui étaient positifs aux tests de réaction en chaîne de la transcriptase inverse-polymérase (RT-PCR) de toutes les sources, qu'elles soient confirmées au niveau central ou non.
Tableau 3. Tableau 3. Efficacité du vaccin contre Covid-19 avec début au moins 14 jours et au moins 28 jours après l'administration du vaccin ou du placebo, selon le pays (population à risque selon le protocole). L'incidence cumulée de la première occurrence de Covid-19 critique modérée à sévère a divergé entre les deux groupes d'essai environ 14 jours après l'administration du vaccin ou du placebo, ce qui indique un début précoce de protection avec le vaccin (figure 2A). Moins de cas dans le groupe vaccin ont été observés après le jour 14 tandis que les cas ont continué à augmenter dans le groupe placebo, ce qui a conduit à une augmentation de l'efficacité du vaccin au fil du temps (Fig. S4A). L'efficacité contre la maladie apparaissant au moins 28 jours après l'administration était similaire dans tous les groupes d'âge, mais l'efficacité contre la maladie apparaissant 14 jours après l'administration était plus élevée chez les participants plus âgés que chez les participants plus jeunes (tableau 2). Cet écart est probablement dû à des différences dans la durée du suivi ou à des échantillons de plus petite taille dans les sous-groupes. Le nombre de cas de point final primaire était similaire au nombre de cas de Covid-19 symptomatique tel que défini selon la définition harmonisée de la FDA (tableau 2); ainsi, les analyses des critères d'évaluation principaux ont capturé la plupart des cas de Covid-19 symptomatique. Les estimations de l'efficacité du vaccin dans les analyses des deux critères d'évaluation principaux et des critères d'évaluation secondaires des cas confirmés au niveau central différaient de moins de 2 points de pourcentage des estimations des analyses des cas positifs de toutes les sources, et les intervalles de confiance étaient similaires (tableau 2 et tableau 3). Les estimations de l'efficacité des vaccins dans l'ensemble d'analyse complet étaient généralement inférieures à celles de la population per protocole parce que les estimations incluaient des cas survenus un jour ou après l'administration, lorsque l'immunité se développait (tableau S9).
En ce qui concerne le Covid-19 sévère-critique, l'efficacité du vaccin était de 76,7% (IC ajusté à 95%, 54,6 à 89,1) contre la maladie apparaissant au moins 14 jours après l'administration et de 85,4% (IC ajusté à 95%, 54,2 à 96,9) contre la maladie apparaissant au moins 28 jours après l'administration (tableau 2). Les courbes d'incidence cumulée ont commencé à se séparer environ 7 jours après l'administration; l'efficacité du vaccin a augmenté avec un suivi plus long et était de 92,4% après le jour 42 (calcul post hoc) (figures 2B et S4B).
L'analyse de l'efficacité du vaccin contre une infection asymptomatique a inclus tous les participants avec un résultat de N-immunoessai nouvellement positif au jour 71 (c'est-à-dire ceux qui étaient séronégatifs ou n'avaient pas de résultat disponible au jour 29 et qui étaient séropositifs au jour 71). Seuls 2650 participants avaient un résultat de N-immunoessai disponible au jour 71, et par conséquent, seule une analyse préliminaire a pu être effectuée. Au total, 18 infections asymptomatiques ont été identifiées dans le groupe vaccin et 50 dans le groupe placebo (efficacité du vaccin, 65,5%; IC à 95%, 39,9 à 81,1).
L'efficacité du vaccin contre Covid-19 impliquant une intervention médicale variait de 75,0 à 100,0% (tableau S10). Deux cas de Covid-19 apparus au moins 14 jours après administration dans le groupe Ad26.COV2.S et 29 cas de ce type dans le groupe placebo ont conduit à une hospitalisation (efficacité du vaccin, 93,1%; IC à 95%, 72,7 à 99,2) (Fig. S5). Aucune hospitalisation pour des cas apparus au moins 28 jours après l'administration n'est survenue dans le groupe vaccin, contre 16 hospitalisations dans le groupe placebo (efficacité du vaccin, 100%; IC à 95%, 74,3 à 100,0).
Les participants atteints de Covid-19 modéré qui avaient reçu Ad26.COV2.S ont le plus souvent signalé 4 à 6 symptômes, contre 7 à 9 symptômes chez les participants ayant reçu un placebo (Fig. S6). Le score moyen total de gravité des symptômes tel que rapporté dans le questionnaire sur les symptômes de l'infection par le coronavirus-19 était de 24% (IC à 95%, −1 à 46) plus faible chez les vaccinés que chez les receveurs du placebo au jour 1 après l'apparition des symptômes, 47% ( IC à 95%, 23 à 66) plus bas au jour 7 après l'apparition des symptômes, et 53% (IC à 95%, 0 à 81) plus bas au jour 14 après l'apparition des symptômes chez les participants avec un début de maladie modérée au moins 28 jours après l'administration ( Fig. S1).
Les estimations de l'efficacité du vaccin contre les maladies graves-critiques étaient constamment élevées dans les pays qui avaient suffisamment de cas pour l'analyse (tableau 3). Sur la base des données de séquençage intermédiaires de 512 échantillons uniques positifs pour la RT-PCR obtenus auprès de 714 participants (71,7%) atteints d'une infection par le SRAS-CoV-2, la séquence de référence (Wuhan-Hu-1, y compris la mutation D614G) a été détectée principalement dans les États-Unis (190 de 197 séquences [96.4%]) et le variant 20H / 501Y.V2 (également appelé B.1.351) a été détecté principalement en Afrique du Sud (86 des 91 séquences [94.5%]), alors qu'au Brésil, la séquence de référence a été détectée dans 38 des 124 séquences (30,6%) et la séquence de référence avec la mutation E484K (lignée P.2) a été détectée dans 86 des 124 séquences (69,4%). Malgré la prévalence élevée du variant 20H / 501Y.V2 en Afrique du Sud et dans les cas de Covid-19 dans l'essai, l'efficacité du vaccin a été maintenue (52,0% contre une maladie critique modérée à sévère et 73,1% contre une maladie critique sévère avec un début ≥ 14 jours après l'administration; 64,0% contre une maladie critique modérée à sévère et 81,7% contre une maladie critique grave avec apparition ≥ 28 jours après l'administration) (Figure 2C et tableau 3). En Afrique du Sud, aucune hospitalisation de participants avec un début de Covid-19 au moins 28 jours après l'administration n'est survenue dans le groupe vaccin, contre 6 hospitalisations dans le groupe placebo. Les cinq décès liés à Covid-19 dans l'essai sont survenus dans le groupe placebo en Afrique du Sud.
Aucune différence significative d'efficacité du vaccin n'a été observée parmi les sous-groupes définis selon le sexe, la race ou le groupe ethnique (Fig. S7 et tableau S11). Une estimation ponctuelle inférieure de l'efficacité du vaccin a été observée chez les participants âgés de 60 ans ou plus présentant des pathologies concomitantes dans l'analyse des cas apparaissant au moins 28 jours après l'administration (15 cas de Covid-19 modéré à sévère-critique parmi les vaccinés vs. 26 cas chez les receveurs du placebo) mais pas dans l'analyse des cas apparus au moins 14 jours après l'administration (22 vs 63 cas) (Fig. S7). Les estimations de l'efficacité au fil du temps basées sur l'analyse de Kaplan-Meier étaient similaires chez les participants de 60 ans ou plus avec des conditions coexistantes et ceux sans conditions coexistantes (figures S4C et S8). Deux participants âgés de 60 ans ou plus atteints d'affections coexistantes dans le groupe vacciné ont été hospitalisés, contre 11 de ces participants dans le groupe placebo (efficacité du vaccin, 81,6%; IC à 95%, 15,8 à 98,0).
