Dans la course à la construction de la première série mondiale de vaccins contre les coronavirus, la protéine de pointe - les boutons épineux qui ornent chacune des particules du pathogène - était notre MVP. Spike est un ingrédient clé dans pratiquement chacun de nos vaccins actuels contre la pandémie; il a été à plusieurs reprises présenté comme essentiel pour chatouiller toute réponse immunitaire digne de ce nom. «Les gens mettent tous leurs œufs dans le panier à épis», m'a dit Juliet Morrison, virologue à UC Riverside. Et cela a sans aucun doute payé.
Ces derniers mois, cependant, il est devenu clair que le coronavirus est un ennemi glissant et changeant de forme - et la pointe semble être l'un de ses traits les plus malléables. À terme, notre première génération de vaccins centrés sur les pics deviendra probablement obsolète. Pour devancer cette inévitabilité, plusieurs entreprises cherchent déjà à développer de nouvelles formulations de vaccins contenant des fragments supplémentaires du coronavirus, marquant ainsi la fin de notre affaire monogame avec le pic. Les avantages potentiels de cette tactique couvrent toute la gamme : plus d'ingrédients vaccinaux pourraient aider le corps à identifier plus de cibles à attaquer et à boucler dans des réservoirs inexploités de cellules immunitaires qui n'ont aucun intérêt pour le pic. Les injections à multiples facettes augmentent également la mise pour le virus, qui ne peut altérer que de nombreux aspects de son anatomie à la fois. «C’est comme diversifier un portefeuille», m’a dit William Matchett, vaccinologue à l’Université du Minnesota qui recherche des vaccins COVID-19 reformulés.
Erreur de chargement
Pour être clair, le fait de viser Spike nous a bien servi. Les vaccins que nous avons construits contre le coronavirus continuent d’être des boucliers incroyablement efficaces contre la maladie, en grande partie parce que la protéine est un excellent outil d’enseignement pour un système immunitaire qui se prépare à se battre en duel. Spike, qui aide le virus à se déverrouiller et à pénétrer dans les cellules humaines, est l’une des caractéristiques les plus saillantes et les plus dangereuses de l’agent pathogène, certainement parmi les premières à être repérées par des cellules immunitaires et des molécules en patrouille.
[Read : Why the coronavirus has been so successful]
Les vaccins qui apprennent au système immunitaire à reconnaître le pic seront, selon toute vraisemblance, des vaccins qui apprennent au système immunitaire à agir efficacement et rapidement - assez rapidement, peut-être, pour évacuer un virus envahissant avant même qu'il n'ait une chance de pénétrer dans les cellules. Ce processus, appelé neutralisation, est effectué par des types spécifiques d'anticorps, et il a un statut vénéré dans le domaine de la vaccinologie, m'a dit David Martinez, un expert en vaccins à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. Une fois qu'une personne vaccinée produit suffisamment d'anticorps neutralisants, selon la théorie, elle n'a besoin de rien d'autre pour éviter la maladie. Et la protéine de pointe semble être un appât d'anticorps de premier ordre. «Spike est là pour rester - c'est absolument nécessaire», m'a dit Smita Iyer, immunologiste à l'UC Davis.
Mais bien que les anticorps se concentrent sur les cibles avec une précision laser, ils sont facilement décomposés par le changement: même des changements subtils dans la structure de la pointe peuvent rendre plus difficile pour les molécules de glomer à la surface du virus et de l'amener au talon. Des variantes du virus évitant les anticorps, chacune portant des versions légèrement revigorées du pic, sont maintenant apparues dans plusieurs pays, dont l'Afrique du Sud, le Brésil, l'Inde et les États-Unis; d'autres suivront certainement.
[Read : One vaccine to rule them all.]
Aucun de nos vaccins actuels n'a encore été complètement annulé par une variante du coronavirus, et les fabricants de vaccins tels que Moderna et Pfizer prévoient de préparer des injections supplémentaires contenant des versions modifiées et tenant compte des variantes du pic. Le problème est que des stratégies comme celles-ci pourraient rapidement nous enfermer dans un combat d’escrime mal assorti : les microbes mutent beaucoup plus rapidement que les humains inventent des vaccins, et à chaque nouvelle poussée, nous n'aurons le temps que de parer en retour. Lorsque le pic fonctionne seul, il crée une faille immunologique évidente à travers laquelle un virus pourrait glisser.
Il existe une autre solution. Nous pourrions simplement donner au système immunitaire plus de morceaux de virus à cibler. Plusieurs vaccins contenant des particules entières de coronavirus - qui ont été chimiquement incapables de sorte qu'ils ne peuvent pas provoquer de véritables infections - ont déjà été autorisés, dont un couple fabriqué par la société chinoise Sinopharm. Cependant, les vaccins à virus entier peuvent être pénibles à produire et ont donné des résultats mitigés dans le passé.
Plusieurs sociétés, y compris Gritstone Bio, basée en Californie, ont décidé d'adopter une approche plus ciblée, en sélectionnant un sous-ensemble de traits de coronavirus à intégrer dans une partie de leur répertoire d'inoculations. L'un des vaccins de Gritstone, qui fait actuellement l'objet d'essais chez l'homme, contient non seulement des pics, mais également des morceaux de deux protéines que le coronavirus conserve à l'intérieur : l'un appelé nucléocapside, qui aide le pathogène à emballer son matériel génétique, et un autre appelé ORF3a, qui aide les particules de coronavirus nouvellement formées sortent des cellules.
Aucune de ces protéines internes ne sera d'un grand intérêt pour les anticorps neutralisants, qui sont conçus pour s'accrocher uniquement à l'extérieur des agents pathogènes lorsqu'ils se déplacent autour du corps. Mais les entrailles des virus peuvent être un bon fourrage pour un autre groupe de défenseurs immunitaires - les cellules T - qui reconnaissent et tuent les cellules infectées qui mâchent les agents pathogènes et en présentent des morceaux à leur surface. Si les anticorps sont comme des caméras qui se concentrent sur l'apparence superficielle d'un virus, les cellules T sont des rayons X qui vont quelques couches plus profondément.
Les cellules T sont déjà une partie essentielle de la réponse immunitaire que notre corps monte face à nos vaccins actuels, car elles réagissent très fortement aux pics. Mais Andrew Allen, PDG de Gritstone, m'a dit que les cellules T de notre corps pourraient faire plus, si on leur en donnait la chance. Les cellules T chez les personnes infectées par le coronavirus peuvent héberger de nombreuses parties du virus qui ne sont pas incluses dans la plupart des vaccins. Certaines de ces cibles immunitaires, ce qui est encourageant, ont muté plus lentement que le pic, suscitant l’espoir d’une protection à la fois puissante et durable. Les premières études suggèrent que les nouvelles variantes de coronavirus qui embarrassent certains anticorps sont encore loin d'assommer la cavalerie diversifiée de cellules T.
[Read : The body is far from helpless against coronavirus variants.]
Les réponses des lymphocytes T fortes et polyvalentes peuvent, à l'occasion, être suffisamment puissantes pour repousser le coronavirus en grande partie par elles-mêmes. Cela pourrait faire des vaccins Spike-Plus une énorme aubaine pour les personnes qui prennent des médicaments qui réduisent la capacité des cellules immunitaires appelées cellules B à produire des anticorps, tels que ceux pris pour certains types de maladies auto-immunes. Matchett, de l'Université du Minnesota, a récemment mené une étude (pas encore évaluée par des pairs) montrant qu'un vaccin expérimental ne contenant que de la nucléocapside - une conception qui appâterait spécifiquement les cellules T, mais pas les anticorps neutralisants - réduisait la gravité du COVID-19 en hamsters et souris de laboratoire. Les rongeurs sont toujours tombés malades, "mais les cellules T arrivent et font le nettoyage et empêchent davantage de maladies", a-t-il dit.
L'expérience était juste une preuve de concept: un vaccin sans pic n'est probablement pas dans les cartes. Mais un tir qui inclut la nucléocapside constitue une assez bonne police d'assurance. Ce que les fabricants de vaccins recherchent, c'est «plus de couches de protection», en plus de la fondation réussie des vaccins actuels, m'a dit Padmini Pillai, un immunologiste au MIT.
Une autre société, ImmunityBio, basée en Californie, prévoit de pousser encore plus loin le paradigme des cellules pro-T. Il a plusieurs versions d'un vaccin combiné pointe-nucléocapside dans les essais cliniques, dont certains sont administrés sous forme de gouttes dans la bouche, et testera bientôt un spray intranasal. Patrick Soon-Shiong, PDG de la société, m'a dit que cette voie d'administration est une bien meilleure pantomime de la façon dont le coronavirus pénètre réellement dans le corps humain - par les voies respiratoires, où il encouragera la production de populations uniques d'anticorps et de cellules T sur mesure. -fait pour protéger ces tissus. Beaucoup de ces cellules T vont même s'accrocher dans et autour des poumons, où elles peuvent immédiatement repousser le virus, ce qui ne se produit pas aussi efficacement lorsque nous injectons des vaccins dans nos deltoïdes. «Je pense que l’immunité locale sera ce dont nous avons besoin, si nous pensons à l’avenir», m’a dit Donna Farber, immunologiste à l’Université de Columbia. Certains vaccins de nouvelle génération pourraient fonctionner en solo pour les non-vaccinés; d'autres pourraient être des boosters pour les personnes dont les défenses contre le coronavirus ne sont plus à la hauteur.
[Read : The J&J rescue mission starts with a choice]
L’approche du pic plus n’est pas infaillible. Remplir trop de déclencheurs dans un vaccin pourrait se retourner contre vous si, par exemple, une protéine étrangère finissait par distraire les cellules du pic. Un vaccin mal conçu pourrait également stimuler les cellules T, mais éliminer les ressources des cellules B qui pourraient autrement pomper des anticorps neutralisants pour arrêter le virus avant qu'il n'infecte nos tissus. «Nous devons nous assurer que nous avons un équilibre», m'a dit Pillai.
Pire encore serait un candidat vaccin qui entraîne par inadvertance une réponse immunitaire trop zélée, brûlant les tissus sains aux côtés des malades. Il y a même un précédent à cela avec le coronavirus qui a provoqué l'épidémie de SRAS de 2002 : les souris de laboratoire ont eu une pire situation avec le pathogène après avoir pris un vaccin qui comprenait la nucléocapside. "Je ne dirigerais pas nécessairement [nucleocapsid] comme cible encore », m'a dit Martinez, de l'UNC. «Mais nous devons procéder avec beaucoup de prudence.»
Sur un point, tous les experts avec lesquels j'ai parlé étaient d'accord : nous devrons suivre le rythme de l'évolution du coronavirus pendant encore un bon moment. Même une fois la pandémie déclarée terminée, le coronavirus persistera. L'homme et le virus devront s'habituer l'un à l'autre, forçant une détente qui, espérons-le, deviendra plus pacifique avec le temps.
[Read : A simple rule of thumb for knowing when the pandemic is over]
Pour accélérer cette trêve, nos approches en matière de vaccination devront peut-être devenir moins réactives - réagir au virus une fois qu'il s'est altéré - et plus proactives, en anticipant ses prochaines étapes. Les centres de surveillance du monde entier ont, ces derniers mois, commencé à séquencer des échantillons du virus à un rythme accéléré, cataloguant chaque modification de son génome, tandis que les chercheurs s'efforcent de modéliser la manière dont les gènes et les protéines virales pourraient changer. SARS-CoV-2 a appris la force de ses changements de costumes et ne sera pas facile à mettre de côté. Mais peut-être que notre prochaine série de vaccins nous rapprochera de la possibilité d'une solution unique.
