Les variabilités trouvées chez les patients infectés par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) de différentes régions et ethnies ont conduit les scientifiques à étudier le rôle de la variation génétique humaine dans la détermination de la gravité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19 ). À cette fin, plusieurs études liées au génome ont révélé les associations importantes qui existent entre l'infection par le SRAS-CoV-2 et les gènes de l'hôte.

Étude : Susceptibilités des variantes génétiques humaines de l'ACE2 dans l'infection à coronavirus. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Variations génétiques de l'ACE2

Le SARS-CoV-2, ainsi que plusieurs autres coronavirus, dont le SARS-CoV et le coronavirus humain NL63 (HCoV-NL63) utilisent le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) pour pénétrer dans les cellules hôtes. À la surface de ces virus se trouve la protéine de pointe virale (S), qui se compose des domaines S1 et S2. Le domaine S1 interagit principalement avec ACE2 via son domaine de liaison au récepteur (RBD) pour permettre la fusion médiée par S2 du virus à la cellule hôte.

À ce jour, plusieurs études ont identifié de nombreuses variations du gène ACE2 qui ont été associées à l'hypertension artérielle, au diabète sucré, à l'accident vasculaire cérébral, à la maladie coronarienne, à l'épaisseur de la paroi septale cardiaque et à l'hypertrophie ventriculaire. L'ACE2 agit également comme vasodilatateur et exerce des effets modulateurs critiques sur le système cardiovasculaire.

Alors que l'ACE2 est le récepteur du SARS-CoV, du SARS-CoV-2 et du HCoV-NL63, il est également le principal déterminant génétique de la gamme d'hôtes et du tropisme tissulaire de ces virus. Cependant, toute association entre ces variations du gène ACE2 et leur liaison avec le SARS-CoV-2 et la susceptibilité ultérieure à l'infection par le SARS-CoV-2 est inconnue.

Dans une étude récente publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv*, les chercheurs ont cherché à comprendre la variabilité génétique de l'ACE2 qui peut contribuer à des résultats cliniques incohérents de COVID-19. Plus précisément, les auteurs ont étudié les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans la région codante du gène ACE2.

Résultats de l'étude

Les chercheurs ont réalisé une série d'expériences biochimiques et fonctionnelles pour évaluer l'impact des SNP ACE2 sur l'interaction entre les protéines virales S et leur entrée dans les cellules dans des modèles in vitro et in vivo.

Lors de l'identification des variants mononucléotidiques (SNV) ACE2 précédemment signalés qui entraînent des mutations faux-sens, les chercheurs ont choisi 12 SNV ACE2 associés à des substitutions d'acides aminés au niveau ou à proximité de l'interface du SRAS-CoV-2, du SRAS-CoV- et du HCoV- Protéines NL63 S. Parmi ces SNV, 4 se sont avérés avoir un résidu muté situé à l'interface avec la protéine SARS-CoV-2 ou SARS-CoV S, 537K, M82I et D355N, ainsi que 2 à l'interface de la protéine S et D355N du HCoV-NL-63.

L'affinité de liaison de ces variantes ACE2 a été évaluée via une plate-forme informatique. Cette expérience a révélé que si la plupart des SNV ACE2 ne présentaient aucune différence dans leur interaction avec les protéines S virales, les SNV E37K, G352V et D355N présentaient une liaison significativement réduite avec certaines protéines S.

Une analyse plus approfondie par cytométrie en flux a confirmé les différentes capacités de liaison des variantes ACE2 aux protéines S du SARS-CoV-2, du SARS-CoV et du HCoV-NL63. En particulier, la variante D355N s'est avérée significativement altérée parmi les trois protéines S virales. En fait, cette variante avait une augmentation significative de l'énergie libre de liaison prédite, une affinité de liaison limitée avec les protéines S dans les tests de résonance plasmonique de surface (SPR) cellulaire et de surface, ainsi qu'une sensibilité réduite à l'infection authentique par le SRAS-CoV-2 dans les deux modèles in vitro et in vivo.

« Sur la base de l'analyse de la structure de l'ACE2 complexée avec le SARS-CoV-2 RBD, la boucle dans une feuille bêta (K353-R357) de l'ACE2 est critique pour la liaison RBD, et la mutation D355N pourrait perturber la structure de la feuille bêta, ce qui pourrait expliquer pourquoi le mutant D355N est réfractaire à la liaison par la protéine de pointe SARS-CoV-2. »

Perspectives d'avenir

L'identification des facteurs génétiques qui déterminent le résultat clinique de l'infection par le SRAS-CoV-2 sont à la fois biologiquement et médicalement importantes pour comprendre la pathogenèse de COVID-19, ainsi que pour soutenir le développement de contre-mesures adéquates. À cette fin, les résultats de la présente étude donnent un aperçu de la façon dont les SNV ACE2 interagissent différemment avec les protéines S de divers HCoV.

Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer la signification clinique de ces résultats chez l'homme. Cependant, les données discutées ici suggèrent que les polymorphismes ACE2 pourraient déterminer la susceptibilité humaine à l'infection par le SRAS-CoV-2, en particulier en ce qui concerne les différences ethniques et géographiques.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.