Les autopsies ont révélé comment COVID-19 avait ravagé les corps des premières personnes à succomber au virus à Bergame, en Italie : il a déclenché une inflammation qui a endommagé leurs cellules endothéliales vasculaires - les cellules qui recouvrent la paroi interne des vaisseaux sanguins - provoquant des caillots sanguins qui ont bloqué les veines et les artères de leur corps et déclenchant une défaillance multiviscérale.
Les résultats ont donné une idée à Alessandro Rambaldi. En tant que chef du service d'oncologie et d'hématologie de l'hôpital Papa Giovanni XXIII de Bergame, Rambaldi étudiait un anticorps monoclonal, une protéine fabriquée en laboratoire, comme traitement potentiel des vaisseaux sanguins endommagés qui peuvent être une complication mortelle qui survient après que les patients reçoivent greffes de moelle osseuse. Mais alors que les patients COVID-19 envahissaient les hôpitaux italiens au cours des premiers mois de la pandémie, Rambaldi, comme de nombreux autres médecins, a été attiré en première ligne pour aider.
Alors que Rambaldi examinait les autopsies, il a vu que les caillots sanguins chez les patients COVID-19 ressemblaient beaucoup à ceux de ses patients transplantés de moelle osseuse. Les corps des deux types de patients faisaient rage avec l'inflammation; les membranes pulmonaires des patients COVID-19 étaient épaisses et enflées, et l'oxygène ne pouvait plus circuler dans leur sang, dit Rambaldi. L'anticorps monoclonal qu'il testait chez les patients transplantés a été utilisé pour freiner la réponse inflammatoire du corps - la défense naturelle du corps contre l'infection qui, lorsqu'elle est trop intense, peut en fait entraîner la mort.
Il pensait: Et qu'est-ce qui se passerait si ce même anticorps monoclonal, le narsoplimab, pourrait-il traiter les patients atteints de COVID-19 ?
Fin mars 2020, Rambaldi avait traité six patients COVID-19 – si malades qu'ils avaient besoin d'un ventilateur ou d'une intubation – avec du narsoplimab.
Tous les six se sont rétablis.
Le narsoplimab est l'un des centaines de traitements COVID-19 potentiels évalués dans le monde. Ces traitements, y compris la pilule antivirale de Merck, le molnupiravir, que la Food & Drug Administration américaine a autorisée le 30 novembre, et un autre similaire de Pfizer que l'agence devrait revoir bientôt, en combinaison avec des vaccins hautement efficaces, pourraient être un élément clé de la lutte contre le coronavirus, selon les experts. Cela est d'autant plus vrai que des variantes, telles que l'Omicron récemment découvert, se propagent rapidement alors que des milliards de personnes ne sont toujours pas vaccinées dans le monde.
Les traitements ne sont pas seulement nécessaires pour les non vaccinés qui contractent le COVID-19. Ce sont des outils vitaux pour ceux qui sont incapables de générer une réponse immunitaire robuste aux vaccins (tels que les personnes immunodéprimées et les personnes âgées), ceux dont l'immunité diminue et ceux qui souffrent d'infections révolutionnaires. Aux États-Unis seulement, environ 25 % de la population éligible au vaccin n'a pas reçu de vaccin COVID-19. Les scientifiques sont encore en train de déterminer l'efficacité de la vaccination contre Omicron.
L’importance des vaccins COVID-19 ne peut être sous-estimée : « C’est toujours mieux vaut prévenir une maladie que d'essayer de traiter une maladie », explique Thomas Russo, chef de la division des maladies infectieuses à la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de l'Université de Buffalo.
Ilhem Messaoudi, immunologiste et président du département de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire de l'Université du Kentucky, ajoute : « Le premier outil que vous choisissez est un vaccin. Et puis si vous avez besoin d'autres choses, nous voulons avoir une "boîte à outils complète" de thérapies pour traiter les pires cas de COVID-19.
L'histoire du narsoplimab
Narsoplimab, l'anticorps monoclonal testé pour la première fois chez des patients COVID-19 gravement malades en Italie, fait désormais partie de l'essai I-SPY Covid-19 basé aux États-Unis, un essai clinique de phase deux évaluant non seulement le narsoplimab mais le remdesivir, le pulmozyme, IC14, célécoxib famotidine, acétate d'aviptadil et cyclosporine.
Au Royaume-Uni, l'Université de Cambridge étudie également le potentiel du narsoplimab en tant que traitement COVID-19, a déclaré Gregory Demopulos, PDG d'Omeros, la société biopharmaceutique à l'origine du narsoplimab.
« Notre objectif n'était pas de développer [narsoplimab] pour COVID-19 », dit-il. Mais les résultats de l'utilisation compassionnelle de Rambaldi ont montré son potentiel imprévu pour le traitement du COVID-19.
Lorsque Rambaldi a demandé au comité d'éthique de son hôpital la permission d'administrer du narsoplimab dans le cadre d'un usage compassionnel pour traiter les patients COVID-19 les plus malades, c'était « dans l'espoir de minimiser leurs symptômes, la progression de la maladie et le taux de mortalité », explique Rambaldi.
« Les patients étaient tellement malades », dit-il, « et ils savaient qu’aucun traitement COVID-19 n’était disponible. Ils demandaient quelque chose à essayer, [so] Je leur ai parlé de cette possibilité, qui avait une justification scientifique mais pas de données cliniques. Nous avons dévoilé notre grande incertitude avec les patients.
Rambaldi se souvient d'un patient COVID-19 qui souffrait d'une embolie pulmonaire massive (caillot de sang), d'une insuffisance respiratoire sévère et d'un grave essoufflement qui rendait le patient "très anxieux avec une perception de mort imminente", dit-il. "Nous avions l'opinion précise que nous allions perdre ce patient dans quelques heures." Au lieu de cela, Rambaldi a traité le patient avec du narsoplimab. Le patient était le troisième à recevoir l'anticorps monoclonal et il a survécu.
Le narsoplimab agit en inhibant une enzyme, MASP2, qui déclenche une inflammation dans le corps. Cela bloque ensuite la réaction inflammatoire induite par le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, empêchant la formation de caillots sanguins, explique Rambaldi.
Le médicament a été bien toléré, sans aucune réaction indésirable, dit Rambaldi, et les six patients ont finalement récupéré et survécu. Rambaldi a ensuite testé le narsoplimab sur 10 patients supplémentaires : huit se sont rétablis et deux sont décédés. Il s'attend à ce que les données détaillées de l'étude soient publiées bientôt.
Omeros prévoit de lancer son propre essai clinique sur le narsoplimab, mais la fabrication a été un obstacle : la création d'anticorps monoclonaux prend du temps, dit Demopulos, et il y a moins d'opportunités de travailler avec les fabricants, qui sont consommés par la production de vaccins COVID-19.
Les gouvernements se sont « concentrés sur les vaccins, et c'est approprié », dit Demopulos. « Là où je pense que nous avons échoué, c'est que nous nous sommes concentrés presque exclusivement sur les vaccins. Et maintenant, nous constatons les lacunes de cette approche : que les mutations pourraient rendre les vaccins moins efficaces. »
Qu'est-ce qui fait un traitement efficace?
L'enthousiasme initial suscité par un traitement potentiel peut rapidement s'estomper au fur et à mesure qu'il progresse à travers les nombreuses étapes de la recherche. Un traitement efficace doit franchir de nombreuses barres, à travers de multiples tests de laboratoire et des essais sur les animaux et les humains. Il doit être bien absorbé et toléré, non toxique et cibler le site d'une infection, explique Russo.
Un traitement efficace doit également être sûr à utiliser, facile à produire, à transporter et à dispenser. Il devrait être abordable, même pour les personnes non assurées, et il serait efficace dans les endroits où les soins de santé sont limités.
« Ce que les gens doivent comprendre, c'est que les choses peuvent souvent sembler bonnes à ces premiers stades », explique Russo, « et qu'elles pourraient ensuite échouer dans le tout dernier tour. »
Pour accélérer le développement et surmonter les obstacles, tels que la sécurité, de nombreux scientifiques se sont tournés vers les médicaments existants au début de la pandémie, ceux qui ont déjà l'approbation de la FDA pour traiter d'autres maladies. Les thérapies COVID-19 potentielles qu'ils ont identifiées peuvent être organisées en deux grandes catégories : les antiviraux et les modulateurs immunitaires. Les antiviraux empêchent un virus de se répliquer. Les modulateurs immunitaires améliorent ou modifient la réponse immunitaire à l'infection, mais ils ne sont pas dirigés contre le virus lui-même.
Les antiviraux les plus récents, y compris ceux de Merck et Pfizer, ont reçu beaucoup d'attention, à juste titre. Il n'y a qu'un seul antiviral entièrement approuvé aux États-Unis pour traiter le COVID-19, le remdesivir, et il doit être administré par injection dans un hôpital. Mais la dernière cohorte de candidats antiviraux potentiels peut être prise par voie orale. Et les pilules sont, bien sûr, plus faciles à expédier et à administrer.
Une poignée de traitements antiviraux et de modulateurs immunitaires ont reçu une autorisation d'utilisation d'urgence de la Food and Drug Administration des États-Unis. Mais des centaines d'autres options restent à divers stades de la recherche, certaines, comme le narsoplimab, en dehors du cycle de l'actualité.
Si un traitement n'a pas été largement reconnu dans les médias, "c'est probablement parce qu'il ne dispose pas de données de haute qualité pour démontrer que nous devrions l'utiliser chez l'homme", prévient Russo.
Réinventer la prestation du traitement COVID-19
Les antiviraux et les modulateurs immunitaires sont généralement déployés par perfusion, un processus qui, entre le traitement et l'observation, peut prendre des heures. "De plus, il y a des gens qui ne veulent pas recevoir d'injection parce qu'ils ont peur des aiguilles", déclare Sam Lai, professeur de pharmaco-ingénierie et de pharmacie moléculaire à l'UNC Eshelman School of Pharmacy et fondateur d'Inhalon Biopharma, une startup pharmaceutique axée sur le traitement des infections respiratoires aiguës.
Lai développe une version d'un anticorps monoclonal, le regdanvimab, qui peut être inhalé.
L'anticorps regdanvimab se fixe à la protéine de pointe du virus, la partie du virus qui lui permet d'infecter les cellules humaines, réduisant ainsi sa capacité à infecter et à se multiplier. Les résultats publiés en juin d'un essai de phase trois ont montré que le regdanvimab réduisait le risque d'hospitalisation ou de décès de 72 % pour les patients à haut risque et de 70 % pour tous les patients.
Lai, par l'intermédiaire d'Inhalon Biopharma, utilise un nébuliseur à mailles vibrantes approuvé qui distribue des médicaments à base de protéines pour distribuer la version en aérosol du regdanvimab. "Nous savons que le concept de pouvoir inhaler un traitement à base de protéines - ce que sont les anticorps - n'est pas un fantasme scientifique", a déclaré Lai. "C'est facilement réalisable."
Le défi consistera à reformuler le regdanvimab afin qu'il reste stable à travers le nébuliseur, permettant à un patient « d'inhaler un médicament efficace », explique Lai.
Le premier patient a reçu en octobre la version nébulisée de regdanvimab, IN-006.
L'utilisation d'un nébuliseur s'accompagne d'une courbe d'apprentissage, prévient Russo, et les patients présentant des symptômes typiques de COVID-19 comme l'essoufflement peuvent avoir du mal à en utiliser un. Mais le système de livraison pourrait être plus pratique pour les patients qui se méfient du traitement ou qui ne peuvent pas se rendre à l'hôpital, ajoute-t-il.
Les modulateurs immunitaires en tant que traitements potentiels contre le COVID-19
L'infliximab est un modulateur immunitaire qui empêche les niveaux d'une substance appelée facteur de nécrose tumorale alpha d'augmenter et de déclencher une inflammation.
Les modulateurs immunitaires, y compris l'infliximab, ont été utilisés pour contrôler les maladies auto-immunes telles que la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde. Certains scientifiques espèrent que l'infliximab pourra aider les patients atteints de COVID-19 qui présentent une réponse inflammatoire extrême, pouvant entraîner un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une défaillance de plusieurs organes.
En août, l'Organisation mondiale de la santé a annoncé une nouvelle phase de son essai Solidarity PLUS, un effort mondial pour tester des traitements COVID-19 prometteurs. Au programme, trois médicaments : l'artésunate, qui est utilisé pour le paludisme grave ; l'imatinib, qui est utilisé pour certains cancers ; et l'infliximab.
Un groupe d'experts indépendant a limité à ces trois-là des centaines de traitements potentiels, a déclaré Tarik Jašarević, porte-parole de l'OMS, car "ils étaient considérés comme ayant le plus grand" potentiel de sauvetage. Le premier patient est entré dans l'essai le 6 août, dit-il.
Séparément, l'essai ACTIV-1, qui est un essai randomisé et en double aveugle en phase trois, comprend également l'infliximab. (Un essai clinique en double aveugle est un essai dans lequel ni les chercheurs ni les participants ne savent quel traitement un patient reçoit.)
L'infliximab est destiné aux patients adultes COVID-19 les plus malades - ceux qui ont déjà été hospitalisés et qui ont besoin d'oxygène supplémentaire ou qui présentent des signes de pneumonie aux rayons X, explique Brian Smith, professeur de pédiatrie Samuel L. Katz à l'Université Duke et le professeur principal au Duke Clinical Research Institute, qui supervise les sites américains de l'essai ACTIV-1.
Un autre modulateur immunitaire, le tocilizumab, un médicament réutilisé utilisé pour traiter l'arthrite, est également administré pour atténuer l'inflammation chez les patients atteints de COVID-19 à un stade avancé. En juin, la FDA a donné l'autorisation d'utilisation d'urgence du médicament aux États-Unis après qu'il a été démontré qu'il améliorait les résultats pour les patients qui avaient également reçu des corticostéroïdes.
L'impact du tocilizumab sur COVID-19 continue d'être étudié, déclare Ivan Rosas, professeur et chef de section de médecine pulmonaire, de soins intensifs et de médecine du sommeil au Baylor College of Medicine, qui a dirigé une étude sur le modulateur immunitaire qui a montré que son utilisation n'a pas entraîné de résultat significatif. meilleur état clinique ou mortalité plus faible qu'un placebo. (L'étude de Smith était antérieure à celles qui incluaient des patients qui avaient été traités avec des corticostéroïdes, qui semblent être la clé du succès précoce du tocilizumab.) Rosas dit qu'il est convaincu que le tocilizumab sera pleinement approuvé.
Mais le tocilizumab, comme d'autres traitements potentiels contre le COVID-19, sera confronté à un défi dans les évaluations futures : à mesure que de plus en plus de personnes sont vaccinées, le nombre de personnes malades à évaluer diminue.
« Nous avons eu du mal à recruter pour ces études », dit Rosas, « car le nombre de patients COVID-19 a considérablement diminué. Nous avons été heureux de constater que la vaccination peut prévenir les cas graves de COVID-19 dans la plupart des cas. Mais faire des essais cliniques va être beaucoup plus compliqué.
Quoi qu'il arrive, Rosas dit que des leçons importantes ont déjà été tirées des tests de traitements potentiels au COVID-19.
« L'une des choses que nous avons apprises est que les patients qui ont développé une insuffisance respiratoire sévère à partir de [any] les virus peuvent être traités avec ces médicaments », explique Rosas. « Il y aura de futures pandémies – du moins, c'est ce que les prévisions prédisent malheureusement. Je pense que nous avons appris comment les traitements qui inhibent la réplication virale et l'inflammation systémique peuvent répondre à ces infections. Nous pourrons postuler [these lessons] quand nous aurons une future pandémie. »
