Dans l'étude du tofacitinib chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie Covid-19 (STOP-COVID), nous avons comparé le tofacitinib à un placebo chez des patients atteints de pneumonie Covid-19. Le protocole de l'essai (disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org) a été approuvé par le comité d'éthique institutionnel des sites participants. L'essai a été mené conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques et aux principes de la Déclaration d'Helsinki.
L'essai a été parrainé par Pfizer et a été conçu et dirigé par un comité directeur qui comprenait des chercheurs universitaires et des représentants de Pfizer. Les opérations d'essai et les analyses statistiques ont été menées par l'Organisation de recherche universitaire de l'hôpital Israelita Albert Einstein de São Paulo. Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a examiné en continu les données de sécurité des patients sans insu au cours de l'essai. Pfizer a fourni l'intégralité du budget de l'essai, qui couvrait toutes les dépenses liées à l'essai, y compris, mais sans s'y limiter, les frais de l'enquêteur, les coûts liés aux fournisseurs de produits expérimentaux et à l'importation, l'assurance, les taxes et frais applicables, et le financement pour soutenir les activités de surveillance des données et de la sécurité. Conseil.
Tous les auteurs se portent garants de l'exactitude et de l'exhaustivité des données et de la fidélité de l'essai au protocole. Les membres du comité d'essai et les enquêteurs participants sont répertoriés dans l'annexe supplémentaire, disponible sur NEJM.org.
Population d'essai
1 de l'annexe supplémentaire. Les appareils à haut débit constituaient le support d'oxygène maximal autorisé pour l'inclusion dans l'essai.
Les principaux critères d'exclusion étaient l'utilisation d'une ventilation mécanique non invasive ou invasive ou d'une oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO) le jour de la randomisation, des antécédents de thrombose ou de thrombose actuelle, une immunosuppression connue et tout cancer actuel pour lequel le patient recevait un traitement actif. Les détails des critères d'éligibilité sont fournis à la section S3.2. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque patient ou du représentant légalement autorisé du patient si le patient n'était pas en mesure de fournir un consentement éclairé.
Randomisation, interventions et suivi
Les patients éligibles ont été randomisés dans un rapport 1 :1 pour recevoir soit du tofacitinib soit un placebo. La randomisation, avec stratification selon le site, a été effectuée à l'aide d'un système de randomisation automatisé centralisé, dissimulé et basé sur le Web. Les patients ont reçu soit du tofacitinib par voie orale à une dose de 10 mg, soit un placebo deux fois par jour pendant un maximum de 14 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, selon la première éventualité. Si un participant a subi une intubation avant la fin de la période de traitement de 14 jours (ou avant la sortie), il a continué à recevoir du tofacitinib ou un placebo si cela était considéré comme cliniquement approprié par les médecins traitants. Un régime à dose réduite de 5 mg de tofacitinib (ou un placebo correspondant) deux fois par jour a été administré chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 50 ml par minute par 1,73 m2 de surface corporelle, chez ceux présentant une insuffisance hépatique modérée, et chez ceux qui utilisent simultanément un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou une combinaison d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 et d'un inhibiteur puissant du CYP2C19. La justification de la posologie du tofacitinib est fournie à la section S3.3.
Tous les patients ont été traités selon les normes de soins locales pour Covid-19, qui auraient pu inclure des glucocorticoïdes, des agents antibiotiques, des anticoagulants et des agents antiviraux. L'utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de JAK, agents biologiques, immunosuppresseurs puissants, inhibiteurs de l'interleukine-1, inhibiteurs de l'interleukine-6 ou inducteurs puissants du CYP450 était interdite. Les patients ont été évalués quotidiennement (jusqu'au jour 28) pendant leur hospitalisation. Des visites de suivi ont eu lieu au jour 14 et au jour 28 pour les participants qui ont obtenu leur congé avant le jour 14 ou 28. Les raisons prédéfinies de l'arrêt définitif de l'intervention de l'essai sont décrites dans la section S3.4.
Résultats
Le critère de jugement principal était le décès ou l'insuffisance respiratoire au cours des 28 jours de suivi. Le décès ou l'insuffisance respiratoire ont été déterminés si les participants remplissaient les critères de la catégorie 6 (statut d'hospitalisation pendant qu'ils recevaient une ventilation non invasive ou une ventilation au moyen d'appareils à oxygène à haut débit), 7 (statut d'hospitalisation pendant qu'ils recevaient une ventilation mécanique invasive ou une ECMO), ou 8 (décès) sur l'échelle ordinale de gravité de la maladie de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) à huit niveaux (sur une échelle de 1 à 8, les scores les plus élevés indiquant un état plus grave) (tableau S1 dans l'annexe supplémentaire). Les patients qui ont été inclus dans l'essai alors qu'ils recevaient de l'oxygène via des dispositifs à haut débit (catégorie 6) ont été considérés comme ayant satisfait aux critères du critère de jugement principal s'ils présentaient une aggravation clinique jusqu'à la catégorie 7 ou 8. L'occurrence du critère de jugement principal a été jugé par un comité indépendant de classification des événements cliniques, dont les membres n'étaient pas au courant des affectations des groupes. Le protocole et le plan d'analyse statistique ont utilisé une échelle ordinale inversée, qui a été inversée dans ce rapport pour être cohérent avec les études précédentes.
Les critères d'efficacité secondaires étaient l'incidence cumulée des décès jusqu'au jour 28, les scores sur l'échelle ordinale NIAID de gravité de la maladie au jour 14 et au jour 28, le statut d'être en vie et de ne pas utiliser de ventilation mécanique ou d'ECMO au jour 14 et au jour 28, le statut d'être vivant et non hospitalisé au jour 14 et au jour 28, la guérison (définie comme la résolution de la fièvre et de la toux et l'absence d'utilisation de ventilation ou d'oxygénothérapie), la durée du séjour à l'hôpital et la durée du séjour en réanimation unité de soins (USI). La survenue et la gravité des événements indésirables ont été évaluées et codées en fonction de la Dictionnaire médical des activités réglementaires, version 23.1. Les détails de la déclaration des événements indésirables, y compris la déclaration des événements indésirables pré-spécifiés d'un intérêt particulier, sont décrits dans la section S3.5.
Analyses statistiques
Nous avons estimé que l'assignation de 260 patients, avec une randomisation effectuée dans un rapport de 1 :1, fournirait à l'essai une puissance de 80 % pour détecter une différence entre les groupes de 15 points de pourcentage dans l'incidence du critère de jugement principal, en supposant que 15 % des participants du groupe tofacitinib et 30% de ceux du groupe placebo auraient un événement (décès ou insuffisance respiratoire jusqu'au jour 28). L'hypothèse de supériorité a été testée à un niveau alpha bilatéral de 5%. Les analyses d'efficacité ont inclus tous les participants qui ont subi une randomisation. Les analyses de sécurité ont inclus tous les participants qui ont subi une randomisation et ont pris au moins une dose de tofacitinib ou de placebo.
Les résultats du critère principal d'efficacité ont été analysés au moyen d'une régression binaire avec correction de Firth, avec un groupe d'essai et une thérapie antivirale pour Covid-19 comme covariables, et sont exprimés sous forme de rapport de risque. Les traitements antiviraux au jour 1 ont été utilisés dans le modèle statistique. Les critères de jugement secondaires dichotomiques ont été analysés d'une manière similaire à celle utilisée pour le critère de jugement principal. L'effet de l'intervention sur le décès jusqu'au jour 28 est exprimé sous forme de rapport de risque dérivé de la régression de Cox. Pour les données ordinales, un modèle à probabilités proportionnelles avec ajustement pour le traitement antiviral de base a été utilisé. Un rapport de cotes inférieur à 1,0 représente une amélioration clinique évaluée sur l'échelle ordinale. La proportionnalité des cotes a été évaluée à l'aide de la méthode de Pulkstenis-Robinson.9 Nous avons créé des courbes de survie de Kaplan-Meier pour exprimer le temps jusqu'à l'apparition du résultat principal, à la fois global et stratifié en fonction de l'utilisation d'oxygène supplémentaire au départ, et la survenance du décès jusqu'à 28 jours.
En tant qu'analyse de sensibilité, les résultats du critère de jugement principal ont été analysés au moyen d'une régression binaire avec correction de Firth, avec l'utilisation de glucocorticoïdes et d'agents antiviraux au départ comme covariables. De plus, les résultats pour le critère de jugement principal ont été analysés au moyen d'une régression logistique avec correction de Firth, avec ajustement pour le traitement antiviral de base. Des analyses de sous-groupes prédéfinis ont été effectuées en fonction de l'âge, du sexe, de l'utilisation concomitante d'un traitement antiviral, de l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes et du temps écoulé entre l'apparition des symptômes et la randomisation.
Pour le critère de jugement principal, une valeur p bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme indiquant une signification statistique. Les intervalles de confiance à 95 % ont été estimés pour toutes les mesures d'effet. Les largeurs des intervalles de confiance à 95 % pour les critères de jugement secondaires n'ont pas été ajustées pour les comparaisons multiples, de sorte que les intervalles ne doivent pas être utilisés pour déduire les effets définitifs du traitement. Toutes les analyses ont été réalisées à l'aide du logiciel SAS, version 9.4 (SAS Institute), et du logiciel R, version 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing). Des détails supplémentaires sur l'analyse statistique sont fournis dans la section S3.6.
