Le Journal a récemment publié deux essais sur le tocilizumab pour la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) (numéros du 10 décembre et du 7 janvier) .1,2 Selon les articles, le principal résultat des deux essais était la ventilation mécanique ou la mort. Cependant, il existe d'importantes divergences entre ces articles et les protocoles d'essai et les informations du registre.

Tocilizumab chez les patients hospitalisés pour une pneumonie à Covid-19

Dans les deux essais, les protocoles originaux et les enregistrements ClinicalTrials.gov spécifient la ventilation mécanique comme résultat principal. Dans l'essai de Stone et al., Le critère de jugement principal a été modifié pour inclure le décès dans le protocole final et, près de 2 mois après le début du recrutement, dans le dossier ClinicalTrials.gov. Dans l'essai de Salama et al., Le critère de jugement principal a été modifié dans un protocole modifié après le début du recrutement, mais le dossier ClinicalTrials.gov spécifie toujours la ventilation mécanique comme critère de jugement principal. Ce changement de protocole est d'une importance particulière, car les résultats pour le "nouveau" critère de jugement principal étaient significatifs, mais les résultats pour le critère de jugement principal d'origine n'ont pas été rapportés dans l'article.

Le changement de résultat dans les essais peut entraîner un biais, 3,4 et il n'est pas clair pourquoi ces changements de protocole importants n'ont pas été décrits dans les articles.

Andreas Lundh, M.D., Ph.D. Hôpital universitaire de Hvidovre, Hvidovre, Danemark [email protected]

Aucun conflit d'intérêts potentiel lié à cette lettre n'a été signalé.

Cette lettre a été publiée le 3 mars 2021 sur NEJM.org.

4 Références

  1. 1. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ et coll. Efficacité du tocilizumab chez les patients hospitalisés avec Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 2333-2344.
  2. 2. Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab chez les patients hospitalisés pour une pneumonie à Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 20-30.
  3. 3. Altman DG, Moher D, Schulz KF. Inconvénients du changement de résultat dans les rapports d'essais randomisés: perspective CONSORT. BMJ 2017; 356: j396-j396.
  4. 4. Chan A-W, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG. Preuve empirique pour la notification sélective des résultats dans les essais randomisés: comparaison des protocoles aux articles publiés. JAMA 2004; 291: 2457-2465.

Réponse

Drs. Réponse de Salama et Mohan: Lundh fait référence au biais potentiel introduit par la modification post-inscription du résultat principal avec la connaissance des données. Un tel biais n'a pas été introduit dans notre essai, car l'analyse initialement prévue était inchangée et les analyses d'efficacité intermédiaires n'ont pas été effectuées. La mort représente un risque concurrent pour la ventilation mécanique; par conséquent, un résultat composite est nécessaire. Un langage pour clarifier le résultat principal a été ajouté dans la version 2 du protocole pour s'aligner techniquement sur l'analyse initialement prévue, dans laquelle la mort avant la ventilation mécanique était considérée comme un événement admissible dans l'évaluation du résultat principal. De plus, la version 2 du protocole a été finalisée lorsque moins de 5% des patients avaient été enrôlés, alors que l'essai était entièrement en aveugle, et bien avant l'examen interne des données de sécurité sans insu par le comité de surveillance interne. Pour ces raisons, nous réfutons la suggestion selon laquelle un biais pourrait avoir résulté de la mise à jour du libellé décrivant le résultat principal dans le protocole.

De plus, les mises à jour de ClinicalTrials.gov peuvent être en retard par rapport aux demandes de mises à jour. Nous remercions Lundh d'avoir porté cette question administrative à notre attention et avons demandé que l'affichage soit corrigé.

Carlos Salama, M.D.Elmhurst Hospital Center – Icahn School of Medicine de l'hôpital Mount Sinai, New York, NY

Shalini V. Mohan, M.D. Genentech, South San Francisco, Californie [email protected]

Depuis la publication de leur article, les auteurs ne signalent plus de conflit d'intérêts potentiel.

Cette lettre a été publiée le 3 mars 2021 sur NEJM.org.

Réponse

Le Dr Stone répond: J’apprécie le point de vue de Lundh et je suis d’accord pour dire qu’un essai clinique est idéalement planifié de manière détaillée, relativement libre de contraintes de temps, et qu’aucun des plans bien conçus n’est modifié au cours de sa conduite. La réalité de Boston en avril 2020 a dicté différentes circonstances pour le début de notre procès. Boston était en proie à la première vague de pandémie. À ce moment-là, non seulement il n'y avait pas de norme de soins pour Covid-19, mais les mesures de résultats appropriées étaient également incertaines. Une fois que le recrutement a commencé et que nous avons pu réfléchir davantage à l'analyse des résultats à venir, il était logique d'élargir le critère de jugement principal pour inclure non seulement la prévention de la ventilation mécanique, mais aussi la prévention de la mort. Nous avons officiellement ajusté le critère d'évaluation principal dans le protocole 6 semaines après le début de l'essai, en informant immédiatement notre comité d'examen institutionnel et en mettant à jour ClinicalTrials.gov à une date ultérieure (avant la conclusion de l'essai et avant le verrouillage et l'analyse de l'ensemble de données). En fin de compte, cette modification du critère de jugement principal n'a pas modifié les conclusions primaires ou secondaires de l'essai.

John H.Stone, M.D., M.P.H., Hôpital général du Massachusetts, Boston, MA [email protected]

pour les investigateurs de l'essai BACC Bay Tocilizumab

Depuis la publication de son article, l'auteur ne fait état d'aucun autre conflit d'intérêts potentiel.

Cette lettre a été publiée le 3 mars 2021 sur NEJM.org.