Dans cet essai, qui a été mené dans 62 hôpitaux de neuf pays d'Europe et d'Amérique du Nord (Canada, Danemark, France, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Espagne, Royaume-Uni et États-Unis), nous avons recruté des adultes (≥18 ans) avec une pneumonie sévère à Covid-19, confirmée par un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) positif de tout liquide corporel et mise en évidence par des infiltrats thoraciques bilatéraux sur radiographie thoracique ou tomodensitométrie. Les patients éligibles avaient une saturation en oxygène du sang de 93% ou moins ou un rapport de la pression partielle d'oxygène à la fraction d'oxygène inspiré de moins de 300 mm Hg. Les patients étaient exclus si le médecin traitant déterminait que la mort était imminente et inévitable dans les 24 heures ou s'ils avaient une tuberculose active ou une infection bactérienne, fongique ou virale autre que le SRAS-CoV-2. Des soins standard selon la pratique locale (traitement antiviral, glucocorticoïdes à faible dose, plasma de convalescence et soins de soutien) ont été fournis. Cependant, le traitement concomitant avec un autre agent expérimental (à l'exception des antiviraux) ou tout agent immunomodulateur était interdit. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients ou, si le consentement écrit ne pouvait être fourni, le représentant légalement autorisé du patient pouvait donner son consentement oral avec la documentation appropriée de l'investigateur.

Tocilizumab chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie sévère à Covid-19

Les patients éligibles ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir une seule perfusion intraveineuse de tocilizumab (à une dose de 8 mg par kilogramme de poids corporel, avec une dose maximale de 800 mg) ou un placebo plus des soins standard au moyen d'un système de réponse vocale ou basé sur le Web et randomisation par blocs permutés. La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Amérique du Nord ou Europe) et l'utilisation de la ventilation mécanique (oui ou non). Si les signes ou symptômes cliniques ne s'améliorent pas ou ne s'aggravent pas (définis comme une fièvre soutenue ou une aggravation de l'état clinique sur une échelle ordinale), une deuxième perfusion de tocilizumab ou de placebo peut être administrée 8 à 24 heures après la première dose. L'analyse principale a été réalisée au jour 28 et la visite finale de l'essai a eu lieu au jour 60. Des détails supplémentaires concernant la conception de l'essai sont fournis dans le document de protocole (qui comprend le plan d'analyse statistique), disponible avec le texte intégral de cet article au NEJM .org.

Mesures des résultats

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était l'état clinique au jour 28, tel qu'évalué sur l'échelle ordinale à sept catégories. Les principaux résultats d'efficacité secondaires étaient l'état clinique au jour 14 sur l'échelle ordinale, la mortalité au jour 28, le nombre de jours sans ventilateur au jour 28, le délai d'amélioration par rapport au départ d'au moins deux catégories sur l'échelle ordinale et le sortie de l'hôpital ou préparation à la sortie; ce dernier était défini comme une température corporelle et une fréquence respiratoire normales et une saturation stable en oxygène tout en respirant de l'air ambiant ou 2 litres ou moins d'oxygène d'appoint. Les autres critères de jugement secondaires étaient le délai jusqu'à l'échec clinique, qui était défini comme le décès, l'arrêt de la participation à l'essai pendant l'hospitalisation, le début de la ventilation mécanique ou le transfert en unité de soins intensifs ou une aggravation de 1 catégorie de l'état clinique chez les patients qui recevaient une ventilation mécanique ou qui étaient en réanimation au départ; l'initiation de la ventilation mécanique chez les patients qui ne recevaient pas de ventilation mécanique lors de la randomisation; l'incidence du transfert en USI chez les patients qui n'étaient pas en USI au départ; et la durée du séjour aux soins intensifs. Les événements indésirables ont été enregistrés en fonction de la classe de systèmes d'organes et des termes préférés dans le Dictionnaire médical des activités réglementaires, version 23.0.

Analyses statistiques

Nous avons réalisé des évaluations d'efficacité des critères de jugement principaux et secondaires dans la population modifiée en intention de traiter, qui comprenait tous les patients ayant subi une randomisation et ayant reçu une dose de tocilizumab ou de placebo. Nous avons calculé qu'une taille d'échantillon de 450 patients fournirait une puissance de 90% pour déterminer une différence entre les groupes dans le résultat principal (état clinique au jour 28), en supposant une distribution sur l'échelle ordinale qui correspond à un rapport de cotes de 2,0 . Si la signification était atteinte, nous avons testé la mortalité au jour 28 au niveau de 5% en utilisant une approche hiérarchique, mais aucun autre ajustement pour les comparaisons multiples n'était prévu. Dans le plan d'analyse statistique, jusqu'à trois analyses d'efficacité intermédiaires ont été spécifiées mais n'ont pas été effectuées en raison d'un recrutement rapide.

Les analyses ont été stratifiées en fonction de la région et du statut de la ventilation mécanique lors de la randomisation, à l'exception de certaines analyses de sous-groupes, comme prédéfini. Pour le résultat principal de l'état clinique au jour 28, nous avons comparé la distribution sur l'échelle ordinale à l'aide d'un test de van Elteren non paramétrique. Nous avons utilisé un modèle de cotes proportionnelles pour calculer les rapports de cotes et les intervalles de confiance à 95% pour déterminer les chances d'être dans une catégorie de meilleur état clinique dans le groupe tocilizumab que dans le groupe placebo. Une approche d'imputation multiple a été utilisée pour traiter les données manquantes et a été mise en œuvre par bootstrap. Cette approche supposait que les données manquaient au hasard dans les strates et le groupe d'essai. (Les détails concernant ces méthodes sont fournis dans la section Méthodes de l'annexe supplémentaire, disponible sur NEJM.org.)

Nous avons utilisé le test Cochran – Mantel – Haenszel pour analyser les différences de mortalité et d'incidence de la ventilation mécanique et du transfert en USI, le test de van Elteren pour évaluer les différences dans le nombre de jours sans ventilateur, et un test log-rank et des graphiques de Kaplan – Meier pour évaluer les résultats secondaires dans les analyses de délai avant événement. Les données concernant les décès ont été censurées au jour 28 pour toutes les analyses de temps avant événement impliquant une amélioration clinique. Les patients décédés au jour 28 ont été considérés comme n'ayant pas eu de jours sans ventilation.24 Les patients décédés ou ayant interrompu leur participation à l'essai avant leur sortie au jour 28 ont été supposés avoir nécessité une ventilation mécanique ou un transfert en unité de soins intensifs pour les analyses d'incidence respectives. Des graphiques d'incidence cumulative ont été générés à l'aide de l'estimateur non paramétrique Aalen – Johansen, dans lequel la mort est un risque concurrent, et une régression de Cox supplémentaire spécifique à la cause a été réalisée.

La tolérance a été évaluée dans la population comprenant tous les patients ayant reçu une dose de tocilizumab ou de placebo, selon l'agent d'essai qui a été reçu en premier. Les patients ayant reçu le tocilizumab ou le placebo par erreur ont été inclus dans l'analyse de tolérance.