L'hyperactivation de la réponse immunitaire, y compris la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine-6 (IL-6), pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie grave due au COVID-19.1
- Del Valle DM
- Kim-Schulze S
- Huang HH
- et coll
Une signature de cytokine inflammatoire prédit la gravité et la survie du COVID-19.
Conformément à cette notion, l'un des rares traitements qui réduisent la mortalité chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 est le corticostéroïde, la dexaméthasone.2
- Horby P
- Lim WS
- Emberson JR
- et coll
Dexaméthasone chez les patients hospitalisés atteints de covid-19.
En conséquence, il y a eu un grand intérêt à examiner si un traitement avec des agents anti-inflammatoires supplémentaires, plus ciblés, au-delà des stéroïdes, pourrait apporter des avantages supplémentaires.Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui inhibe la liaison de l'IL-6 aux récepteurs membranaires et solubles de l'IL-6. Les premières observations de la Chine ont suggéré une amélioration des résultats chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 qui ont reçu du tocilizumab.3 Traitement efficace des patients atteints de COVID-19 sévère par tocilizumab.
Ces rapports préliminaires ont été suivis par de grandes études observationnelles chez des patients gravement malades atteints de COVID-19, qui suggéraient un bénéfice de mortalité avec le tocilizumab.4
- Gupta S
- Wang W
- Hayek SS
- et coll
Association entre le traitement précoce par tocilizumab et la mortalité chez les patients gravement malades atteints de covid-19.
Les essais cliniques randomisés ultérieurs examinant le tocilizumab ont rapporté des résultats contradictoires, mais ces essais différaient considérablement par la taille, la conception de l'étude et la gravité de la maladie des patients inclus. Par exemple, plusieurs essais initiaux5
- Pierre JH
- Frigault MJ
- Serling-Boyd NJ
- et coll
Efficacité du tocilizumab chez les patients hospitalisés avec covid-19.
6
- Hermine O
- Mariette X
- Tharaux PL
- et coll
Effet du tocilizumab par rapport aux soins habituels chez les adultes hospitalisés pour COVID-19 et pneumonie modérée ou sévère : un essai clinique randomisé.
7
- Salvarani C
- Dolci G
- Massari M
- et coll
Effet du tocilizumab par rapport aux soins standard sur l'aggravation clinique chez les patients hospitalisés avec une pneumonie à COVID-19 : un essai clinique randomisé.
n'a pas montré de bénéfice de mortalité pour le tocilizumab, mais ces essais ont inclus moins de 300 patients chacun et étaient donc insuffisants pour détecter les différences de décès entre les groupes. Les autres limites des essais précoces étaient l'exclusion des patients gravement malades5
- Pierre JH
- Frigault MJ
- Serling-Boyd NJ
- et coll
Efficacité du tocilizumab chez les patients hospitalisés avec covid-19.
7
- Salvarani C
- Dolci G
- Massari M
- et coll
Effet du tocilizumab par rapport aux soins standard sur l'aggravation clinique chez les patients hospitalisés avec une pneumonie à COVID-19 : un essai clinique randomisé.
et des déséquilibres dans l'utilisation des stéroïdes entre les patients traités par tocilizumab et non traités par tocilizumab.9
- Rosas IO
- Bräu N
- Eaux M
- et coll
Tocilizumab chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie sévère à covid-19.
L'étude REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial) publiée en 2021 était, jusqu'à présent, le plus grand essai (n = 803) pour examiner le tocilizumab dans COVID-19, et a montré un bénéfice de survie. dix
- Gordon AC
- Mouncey PR
- Al-Beidh F
- et coll
Antagonistes des récepteurs de l'interleukine-6 chez les patients gravement malades avec Covid-19-rapport préliminaire.
Cependant, comme REMAP-CAP était limité aux patients gravement malades, le rôle du tocilizumab pour les patients hospitalisés mais non gravement malades atteints de COVID-19 restait incertain. ses résultats dans le plus grand essai sur le tocilizumab à ce jour.11 Groupe collaboratif RECOVERYTocilizumab chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 (RECOVERY) : un essai de plateforme randomisé, contrôlé et ouvert.
Particulièrement à la lumière des résultats contradictoires des études hétérogènes et généralement sous-puissantes décrites dans ce qui précède, l'importance des résultats de l'essai RECOVERY ne peut être surestimée. RECOVERY est une plateforme d'essai multicentrique, randomisée, contrôlée et ouverte qui a été conçue pour examiner le rôle de plusieurs traitements chez des patients hospitalisés pour COVID-19 au Royaume-Uni. Dans un effort herculéen, les enquêteurs ont recruté plus de 27000 adultes hospitalisés atteints d'une infection au SRAS-CoV-2 cliniquement suspectée ou confirmée dans 177 sites au Royaume-Uni entre le 14 avril 2020 et le 24 janvier 2021, les attribuant au hasard à l'un des nombreux groupes de traitement. Les patients étaient éligibles pour une assignation aléatoire au tocilizumab par rapport aux soins habituels en cas d'hypoxie (saturation en oxygène Au total, 4 116 adultes ont été assignés au hasard au tocilizumab (n = 2022) ou aux soins habituels (n = 2094), soit plusieurs fois plus de patients que dans tous les essais randomisés précédents sur le tocilizumab combiné. L'âge moyen était de 63,6 ans (ET 13,6), 2774 patients (67%) étaient de sexe masculin et 3018 (73%) étaient de race blanche. Le délai médian entre l'hospitalisation et l'assignation aléatoire était de 2 jours (IQR 1 à 5 jours), et 562 patients (14%) recevaient une ventilation mécanique invasive au moment de l'assignation aléatoire. La plupart des patients (82% dans les deux groupes) recevaient des corticostéroïdes systémiques au moment de l'attribution aléatoire, contrairement à certains essais antérieurs sur le tocilizumab. Le critère de jugement principal, la mortalité toutes causes confondues dans les 28 jours suivant l'assignation aléatoire, est survenu chez 35% des patients affectés aux soins habituels et 31% des patients alloués au tocilizumab (rapport de taux 0 · 85; IC à 95%, 0 · 76–0 · 95; p = 0,0028). Les patients du groupe tocilizumab étaient également plus susceptibles de sortir de l'hôpital dans les 28 jours que les patients du groupe de soins habituels.
Les investigateurs de l'essai RECOVERY doivent être félicités pour cette enquête substantielle, dont les résultats auront sans aucun doute des implications majeures pour le traitement des patients hospitalisés atteints de COVID-19. Cependant, plusieurs limitations doivent être mentionnées. Premièrement, l'étude était ouverte et les participants et le personnel local de l'étude ont donc été démasqués de l'attribution du traitement. Deuxièmement, l'une des préoccupations entourant l'utilisation du tocilizumab chez les patients atteints de COVID-19 est le risque d'infection secondaire, et bien que le tocilizumab n'ait entraîné aucun décès par infection secondaire, les enquêteurs n'ont pas collecté de données sur les infections non mortelles ou d'autres événements indésirables.. Troisièmement, des données physiologiques importantes concernant l'hypoxémie, telles que l'évaluation longitudinale de la pression partielle de l'oxygène artériel par rapport à la fraction d'oxygène inspiré, n'ont pas été collectées. Quatrièmement, seuls 1837 (91%) des 2022 patients du groupe tocilizumab et 1918 (92%) des 2094 patients du groupe de soins habituels avaient des données disponibles sur la réception du médicament à l'étude. Cinquièmement, parmi les 1837 patients assignés au tocilizumab avec des données disponibles sur la réception du médicament à l'étude, seuls 1534 (84%) ont effectivement reçu le médicament. Cependant, l'effet net de ce croisement dans une analyse en intention de traiter serait de biaiser les résultats vers la valeur nulle, et donc les résultats rapportés sont probablement une sous-estimation du véritable bénéfice du tocilizumab dans la réduction des décès. Enfin, étant donné que les patients atteints de COVID-19 ont souvent un traitement hospitalier prolongé, il est difficile de savoir si une réduction de la mortalité à 28 jours se traduira par un bénéfice de mortalité à plus long terme, et nous attendons avec impatience les analyses pré-planifiées à 6 mois.
En résumé, l'essai RECOVERY fournit les preuves les plus définitives à ce jour pour résoudre la controverse sur la question de savoir si le tocilizumab doit être ajouté à notre arsenal de traitements pour les patients gravement malades atteints de COVID-19. La réponse est oui. Des questions demeurent quant à l'efficacité et à l'innocuité du tocilizumab dans d'autres contextes, tels que ceux avec des concentrations de protéine C-réactive inférieures à 75 mg / L et chez les patients pédiatriques (le groupe RECOVERY mène un essai séparé chez les enfants, qui est en cours), et parmi les patients pédiatriques. plus de populations de sexe et de race. Il est important de noter que le taux de mortalité à 28 jours de 31% dans le groupe tocilizumab, bien que inférieur à celui du groupe placebo, reste inacceptablement élevé, et des traitements supplémentaires sont donc nécessaires de toute urgence pour réduire davantage la mortalité chez les patients gravement malades atteints de COVID-19. Plusieurs traitements, y compris d'autres immunomodulateurs et des anticorps contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, sont à l'étude.12
- Wang C
- Wang Z
- Wang G
- Lau JY
- Zhang K
- Li W
COVID-19 au début de 2021 : état actuel et impatience.
SG est un coordinateur scientifique de l'essai ASCEND, parrainé par GlaxoSmithKline, qui n'a aucun rapport avec le sujet de ce commentaire. DEL est soutenu par la subvention R01HL144566 des National Institutes of Health (NIH), qui examine la vitamine D chez les patients gravement malades, et la subvention NIH R01DK125786, qui examine la chélation du fer chez les patients subissant une chirurgie cardiaque, qui ne sont pas liées au sujet de ce commentaire.
Les références
- 1.
- Del Valle DM
- Kim-Schulze S
- Huang HH
- et coll
Une signature de cytokine inflammatoire prédit la gravité et la survie du COVID-19.
Nat Med. 2020; 26 : 1636-1643
- 2.
- Horby P
- Lim WS
- Emberson JR
- et coll
Dexaméthasone chez les patients hospitalisés atteints de covid-19.
N Engl J Med. 2021; 384 : 693-704
- 3.Traitement efficace des patients sévères atteints de COVID-19 par tocilizumab.
Proc Natl Acad Sci États-Unis. 2020; 117 : 10970-10975
- 4.
- Gupta S
- Wang W
- Hayek SS
- et coll
Association entre le traitement précoce par tocilizumab et la mortalité chez les patients gravement malades atteints de covid-19.
JAMA Intern Med. 2021; 181 : 41-51
- 5.
- Pierre JH
- Frigault MJ
- Serling-Boyd NJ
- et coll
Efficacité du tocilizumab chez les patients hospitalisés avec covid-19.
N Engl J Med. 2020; 383 : 2333-2344
- 6.
- Hermine O
- Mariette X
- Tharaux PL
- et coll
Effet du tocilizumab par rapport aux soins habituels chez les adultes hospitalisés pour COVID-19 et pneumonie modérée ou sévère : un essai clinique randomisé.
JAMA Intern Med. 2021; 181 : 32-40
- 7.
- Salvarani C
- Dolci G
- Massari M
- et coll
Effet du tocilizumab par rapport aux soins standard sur l'aggravation clinique chez les patients hospitalisés avec une pneumonie à COVID-19 : un essai clinique randomisé.
JAMA Intern Med. 2021; 181 : 24-31
- 8.Tocilizumab dans Covid-19.
N Engl J Med. 2021; 384 : 86-87
- 9.
- Rosas IO
- Bräu N
- Eaux M
- et coll
Tocilizumab chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie sévère à covid-19.
N Engl J Med. 2021; ()
- dix.
- Gordon AC
- Mouncey PR
- Al-Beidh F
- et coll
Antagonistes des récepteurs de l'interleukine-6 chez les patients gravement malades avec Covid-19-rapport préliminaire.
N Engl J Med. 2021; ()
- 11.
- Groupe collaboratif RECOVERY
Tocilizumab chez les patients hospitalisés avec COVID-19 (RECOVERY) : un essai de plateforme randomisé, contrôlé et ouvert.
Lancette. 2021; 397 : 1637-1645
- 12.
- Wang C
- Wang Z
- Wang G
- Lau JY
- Zhang K
- Li W
COVID-19 au début de 2021 : état actuel et impatience.
Signal Transduct Target Ther. 2021; ()
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DOI : https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00712-1
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