Le remdesivir, médicament antiviral, constitue la principale ligne de défense thérapeutique approuvée par la FDA contre le virus COVID-19. Des chercheurs de l’Université du nord du Texas utilisent le supercalculateur Frontera pour modéliser la façon dont le remdesivir bloque la reproduction du coronavirus, dans l’espoir de développer des améliorations sur le médicament. Voici les structures cristallines du modèle de complexe ternaire ARN polymérase ARN-dépendant avec ARN double brin et remdesivir triphosphate entrant. Crédit: Groupe de recherche Cisneros, UNT

Les protéines clés utilisées par le coronavirus pour sa reproduction sont calquées sur le supercalculateur Frontera financé par la NSF par le groupe de recherche Andres Cisneros de l’Université du nord du Texas. Les objectifs de la recherche incluent la recherche de moyens d’améliorer le remdesivir thérapeutique COVID-19. Allocation Frontera financée par la NSF attribuée à Cisneros par le biais du COVID-19 High Performance Computing Consortium.

Tirer la prise sur la photocopieuse de coronavirus

En mai 2020, la Food and Drug Administration des États-Unis a autorisé le remdesivir, un médicament antiviral, pour le traitement d’urgence du COVID-19, l’un des quatre seuls agents thérapeutiques actuellement à ce statut. Remdesivir arrête la machinerie chimique que le coronavirus utilise pour se copier, se liant à une enzyme qui fait l’assemblage. Alors que le remdesivir s’est montré prometteur pour aider les patients à se remettre du COVID-19, les scientifiques étudient des moyens d’améliorer son efficacité.

Une équipe de scientifiques dirigée par G. Andres Cisneros de l’Université du nord du Texas modélise les parties clés du coronavirus qu’il utilise pour se copier. Les simulations sont effectuées sur les supercalculateurs Stampede2 et Frontera au Texas Advanced Computing Center (TACC).

« Nous avons été très chanceux d’avoir obtenu une allocation sur Frontera pour pouvoir travailler sur l’étude du mécanisme des médicaments qui ciblent deux protéines spécifiques du COVID-19 », a déclaré Cisneros. Ses travaux étudient comment le remdesivir et d’autres médicaments disponibles inhibent les protéines NSP-12 et la principale protéase, deux enzymes dont le coronavirus a besoin pour se répliquer. « En regardant comment ces médicaments font leur travail, peut-être que ces informations peuvent être utilisées pour les améliorer. »

La protéine NSP-12 rassemble les nucléotides qui composent l’ARN viral, abrégé en A, U, G et C, créant des ensembles complets de matériel génétique pour de nouvelles copies de coronavirus. NSP-12 fait en fait partie d’une structure plus grande appelée ARN polymérase ARN-dépendante (RDRP) qui copie l’ARN complet. Remdesivir se lie avec RDRP, branchant les machines.

« Nous étudions comment ce processus se déroule », a déclaré Cisneros. « En faisant cela, il pourrait peut-être y avoir un moyen pour nous et pour d’autres scientifiques de trouver des idées sur l’opportunité et la manière d’améliorer le remdesivir.

L’autre protéine étudiée par Cisneros s’appelle la protéase principale. Il sépare une polyprotéine produite par le SRAS-CoV-2 traduit de l’ARN viral en protéines fonctionnelles qui mettent de la « viande » sur ses os viraux. Arrêtez la protéase et vous arrêtez la formation du virus. Cela en fait une excellente cible médicamenteuse.

Cisneros a expliqué qu’il utilise les mathématiques et la physique de base des équations de Newton et de la mécanique quantique pour calculer les propriétés des protéines, y compris tout ce qui concerne son fonctionnement, comme l’ARN et l’eau. Une approche appelée dynamique moléculaire classique utilise les équations de Newton pour simuler la façon dont les protéines se déplacent et interagissent dynamiquement dans le temps. « Nous parlons de systèmes que nous simulons et qui sont dans les centaines de milliers d’atomes », a déclaré Cisneros.

Il simule également les réactions chimiques à l’intérieur des protéines pour étudier comment les médicaments arrêtent le RDRP ou la protéase. Une méthode hybride appelée QM / MM (mécanique quantique / mécanique moléculaire) permet d’économiser du temps et de l’argent de calcul en se concentrant plus intensément sur les interactions sur le site actif, en utilisant la dynamique moléculaire droite plus approximative pour tout le reste.

Le groupe Cisneros a développé et maintient un programme appelé LICHEM qui leur permet d’utiliser l’approche QM / MM. « L’une des caractéristiques du LICHEM est qu’il nous permet d’utiliser des approches pour la partie mécanique classique qui incluent une meilleure description de la physique qui se passe entre les molécules dans l’environnement classique, en particulier le potentiel AMOEBA », a déclaré Cisneros. AMOEBA est développé par Pengyu Ren de UT Austin; Jay Ponder de l’Université de Washington; et Jean-Philip Piquemal à l’Université de la Sorbonne à Paris avec des contributions du groupe Cisneros pour les liquides ioniques.

Une autre cible de recherche du groupe Cisneros modelée sur Frontera est une protéine appelée protéase principale. Il clive une polyprotéine produite par le virus qui construit les protéines fonctionnelles des copies d’elle-même qu’il génère. Structure cristalline de la protéase principale du coronavirus avec inhibiteur lié illustré ici. Crédit: Groupe de recherche Cisneros, UNT

« Frontera, avec non seulement la puissance de calcul, mais aussi l’intercommunication entre les nœuds, nous permet d’exécuter ces calculs QM / MM avec beaucoup plus de vitesse, mais aussi de débit », a déclaré Cisneros. Frontera les a libérés pour exécuter plusieurs systèmes à la fois. « Dans mon groupe, j’ai cinq scientifiques différents, des étudiants diplômés et des post-doctorants, qui travaillent sur ces deux systèmes, mais dans différentes pièces du puzzle. Tous peuvent accéder à ces ressources. C’est vraiment très utile, et nous apprécions beaucoup l’allocation.  »

Ce qui a motivé Cisneros, c’est la nouvelle en avril 2020 de la structure cristalline du RDRP SARS-CoV-2. « J’ai contacté mon groupe et leur ai dit qu’avec ces informations, nous pouvions faire quelque chose pour aider à lutter contre la pandémie », a-t-il déclaré.

Dans les deux jours suivant la nouvelle, Cisneros a proposé avec succès ses recherches sur les cibles de médicaments contre les coronavirus au Consortium COVID-19 High Performance Computing. Des dizaines d’installations de calcul intensif nationales et internationales, de l’industrie et des organisations, dont le TACC, ont offert leurs ressources au consortium pour soutenir les efforts des scientifiques pour lutter contre le coronavirus.

L’allocation a été initialement attribuée uniquement sur le Stampede2 de TACC, le produit phare du supercalcul de la National Science Foundation (NSF), classé 21e plus rapide au monde et n ° 2 pour les systèmes universitaires selon le Top500. « Ensuite, nous avons été contactés par TACC et reconnaissants d’avoir eu accès à Frontera. Maintenant, nous avons accès aux deux systèmes, ce qui est vraiment génial », a déclaré Cisneros.

Le supercalculateur Frontera est le supercalculateur académique n ° 1 le plus rapide et n ° 8 le plus rapide au monde. Frontera et Stampede2 sont financés par la NSF.

« Nous sommes très satisfaits de ce système. Nous avons pu transférer une partie des connaissances que nous avions de Stampede2 vers Frontera », a déclaré Cisneros. L’un de ses étudiants récemment diplômés, Erik Vazquez Montelongo, a mis en place tous les calculs pour LICHEM sur Frontera sur la base de ce qu’il a appris sur Stampede2. « Cela a vraiment été une aubaine. Frontera pour nos calculs a très bien fonctionné. Nous en sommes vraiment satisfaits. »

L’un des post-doctorants du groupe Cisneros, Sehr Nazeem-Kahn, a généré le modèle pour le RDRP, le remdesivir et d’autres médicaments candidats, le tout dans le site actif. Avec cela en main, ils ont commencé à exécuter des simulations.

« Nous étions très heureux de voir que son modèle était en fait très proche de la structure expérimentale. C’est vraiment utile pour nous, car cela valide le modèle qui a été construit par le groupe et montre que nous sommes sur la bonne voie », a-t-il ajouté. .

Actuellement, le Dr Naseem-Khan exécute des simulations de dynamique moléculaire de ce modèle avec le remdesivir sur Frontera. « Nous commençons également avec nos calculs QM / MM pour RDRP. Dans le cas de la protéase principale, il y avait des structures qui devaient également être modélisées et ensuite confirmées. C’était également très satisfaisant », a déclaré Cisneros.

Avec ces données de structure, ils examinent six molécules inhibitrices différentes. « Un de ceux-ci, nous commençons déjà des calculs QM / MM sur Frontera, et un autre sur Stampede2 », a déclaré Cisneros. Si tout va bien, il espère obtenir des résultats dans les cinq à six prochains mois. « Ce sont des calculs très coûteux », a-t-il ajouté. « De plus, l’exécution de l’analyse prend du temps. Si nous n’utilisions que les ressources chez nous, cela prendrait plusieurs années. »

Simulations massives de coronavirus réalisées sur le supercalculateur Frontera

Fourni par

Texas Advanced Computing Center

Citation:

récupéré le 19 septembre 2020

depuis https://phys.org2020-09-coronavirus-machine.html

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