Quel est le meilleur indicateur pour estimer le taux d'infection Covid-19 aux États-Unis: le taux d'infection en NBA ou le taux d'infection en Chine ou en Italie ? La réponse à cette question révèle certains des pièges des tests diagnostiques Covid-19.

Kevin Durant, Rudy Gobert et au moins huit autres joueurs de la NBA se sont révélés positifs pour Covid-19. Le Jazz, les Pistons, les Nets, les Lakers et les Celtics ont tous rapporté au moins un résultat de test positif pour un joueur actif, avec 10 cas détectés parmi les 75 joueurs sous contrat standard de ces équipes. Si cela est représentatif du reste de la NBA, alors 13% des joueurs sont positifs. Même si toutes les autres équipes de la NBA testaient tous ses joueurs et ne trouvaient aucun autre résultat positif (une hypothèse forte et douteuse), la prévalence de Covid-19 dans la ligue serait d'environ 2%. Et c'est le bas de gamme possible.

Test Covid-19 : surmonter les défis

Si 2% vous semble faible, voici un point de référence: dans le monde, au moment où nous écrivons ceci, il y avait 466 955 cas détectés parmi 7,8 milliards de personnes. Cela se traduit par une incidence cumulée de 0,0060%. En raison de tests limités, le nombre réel de cas est probablement beaucoup plus élevé. La Chine et l'Italie ont été les plus durement touchées, avec environ 82 000 cas identifiés en Chine (une incidence brute de 0,0059%) et 74 000 en Italie (une incidence brute de 0,12%).

La NBA pourrait-elle avoir plusieurs milliers de fois le taux de Covid-19 par rapport au reste du monde ? Probablement pas. Quoi qu'il en soit, malgré les questions soulevées au sujet du taux de mortalité de Covid-19, l'épidémie a dévasté les principaux systèmes de soins de santé, y compris l'Italie et la Chine. Tous les regards sont désormais tournés vers New York, qui fait face à une flambée des cas nécessitant des admissions en USI.

Cette divergence étonnante en dit long sur l'approche globale des tests Covid-19.

Notre programme suit les infections depuis des années. En examinant les déclarations et les rapports de certains décideurs, experts en santé et médias, nous nous inquiétons d'une amnésie collective pour tout ce que nous avons appris sur la difficulté de comprendre les résultats des tests de diagnostic. Il existe deux grands problèmes à comprendre pour les tests de diagnostic Covid-19.

Le premier problème concerne qui est testé. En raison d'une pénurie extrême de kits aux États-Unis, les tests ont été effectués principalement sur des personnes présentant des symptômes convaincants ou qui ont été en contact avec des personnes diagnostiquées avec Covid-19. Si les tests sont effectués sur un échantillon de population plus large, l'incidence de Covid-19 s'avérera probablement beaucoup plus élevée que celle actuellement rapportée.

Ce serait à la fois une mauvaise et une bonne nouvelle. La mauvaise nouvelle est que cela pourrait signifier que la pandémie est plus avancée que nous ne le pensions. La bonne nouvelle est qu'un nombre plus élevé d'infections à Covid-19 rendrait le taux de létalité inférieur aux estimations actuelles car nous diviserions par un plus grand nombre de cas.

Le deuxième problème concerne le test lui-même. On s'inquiète déjà de plus en plus du fait que le test de diagnostic de Covid-19 n'est pas parfait. Il peut revenir positif chez certaines personnes qui ne sont pas infectées par le SRAS-CoV-2 et négatif chez certaines personnes qui le sont.

Les tests de diagnostic sont développés en tenant compte à la fois de la sensibilité et de la spécificité. Plus la sensibilité est élevée, moins il risque de manquer des cas réels. Plus la spécificité est élevée, plus les individus non infectés sont susceptibles d'être correctement jugés négatifs.

Illustration gracieuseté d'Arjun K. Manrai et Kenneth D. Mandl

Le problème est que les tests n'ont presque jamais une sensibilité et une spécificité de 100%. Le test et la vérité créent ensemble quatre possibilités: les vrais positifs, les vrais négatifs, les faux positifs et les faux négatifs. Il y a un compromis à faire car un test de plus en plus libéral (plus sensible) inclura de plus en plus d'individus dans la population qui n'ont pas réellement la maladie (moins spécifique). Ce compromis a des implications importantes pour interpréter les tendances de la population de Covid-19 sur la base des tests effectués à ce jour et à l'avenir.

Pour les tests Covid-19, le seuil d'appel d'un test positif ne doit pas être trop élevé. Ne pas isoler quelqu'un qui a effectivement Covid-19 et la renvoyer dans une maison de soins infirmiers mettrait beaucoup de gens en danger. Mais si la barre pour qualifier un test de positif est trop basse, alors un sous-ensemble de patients qui ont Covid-19 sera négatif.

Les tests pour Covid-19 sont développés dans des conditions idéalisées avec des échantillons de tubes à essai provenant de cas positifs et de contrôles négatifs. Les nouveaux sont approuvés par la FDA en vertu d'une autorisation d'utilisation d'urgence basée sur la validité analytique, ce qui signifie qu'ils fonctionnent correctement sur des échantillons de tubes à essai. La démonstration de la validité clinique n'est pas requise.

Les performances réelles pourraient être pires. Par exemple, le test pourrait avoir une réactivité croisée avec un autre virus. Ou il pourrait détecter la présence du nouveau coronavirus même après qu'un individu n'est plus infectieux – ainsi, alors qu'il a détecté avec précision le virus, il n'a pas correctement identifié la maladie. Le coronavirus est présent dans les sécrétions en une telle abondance qu'il est facile à détecter, potentiellement trop facile: même la contamination croisée la plus minuscule pendant la manipulation des échantillons crée le risque d'un faux positif. Imaginez un environnement hospitalier où les équipements de protection individuelle comme les masques sont réutilisés en raison de pénuries. De mauvaises techniques de prélèvement d'échantillons pourraient également conduire à de faux négatifs.

De nombreux tests de diagnostic, même de routine, ne sont pas rigoureusement validés par rapport à un étalon-or externe réel. La myriade de nouveaux tests qui émergent pour Covid-19 comprennent des tests à domicile et des tests rapides pour les tests au point de service. Ils sont produits par plusieurs fournisseurs, chacun avec une précision différente et non encore mesurée. Comme les tests sérologiques pour l'exposition et l'immunité de Covid-19 sont proposés au public, ses taux de faux positifs et de faux négatifs peuvent être nettement différents des tests de détection virale qui ont dominé jusqu'à présent.

Illustration gracieuseté d'Arjun K. Manrai et Kenneth D. Mandl

Lorsqu'il est appliqué à une large bande de la population, les performances d'un test peuvent être étonnamment contre-intuitives. Il peut être moins performant que prévu, produisant une proportion potentiellement importante de faux positifs dans les populations moins susceptibles d'avoir la maladie. Considérons un scénario avec le test Covid-19 dans une population asymptomatique ou légère avec 1 personne sur 51 infectée (environ 2%, l'estimation la plus basse pour la NBA). Supposons que le test est toujours positif chez les personnes atteintes de la maladie mais faussement positif 10% du temps (ce qui serait supérieur à de nombreux tests médicaux utilisés). Comme le montre la figure, la probabilité qu'une personne avec un résultat de test positif soit réellement infectée est inférieure à 20% (1 sur 6).

Comme des tests systématiques sont effectués dans la population générale, les patients moins susceptibles d'avoir la maladie – y compris les individus asymptomatiques sans exposition connue – seront testés. Un grand nombre de faux positifs entraînerait une surestimation du nombre de cas asymptomatiques dans de nombreuses régions.

Un grand nombre de faux positifs pourrait également surestimer la contribution de la propagation asymptomatique à la dynamique de la pandémie. Les faux positifs pourraient également décimer le personnel de santé si les travailleurs étaient mis en quarantaine par inadvertance et inutilement et empêchés de voir les patients. L'ampleur du problème des faux positifs et des faux négatifs reste floue. Les décideurs politiques sont conscients de ce problème potentiel, mais les premières données sur la sensibilité et la spécificité des tests à Wuhan, en Chine, ont été retirées.

Il y a aussi un problème de comptage. Si le virus est répandu, ce qui peut être le cas, plus il y aura de tests Covid-19, plus nous trouverons de cas de Covid-19. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé déclare qu ‘ »il a fallu 67 jours à partir du premier cas signalé pour atteindre les 100 000 premiers cas de Covid-19, il n'a fallu que 11 jours pour les seconds 100 000 cas et seulement quatre jours pour le troisième 100 000 cas ». nous devons reconnaître qu'une partie de cette augmentation peut être due à l'augmentation des tests.

Il y aura bientôt un nombre considérablement accru de tests et de plates-formes de test aux États-Unis. L'Allemagne et la Corée du Sud ont mis en place des tests au volant comme approche. En Islande, la génétique deCODE a récemment publié les résultats d'un échantillon de population de 5571 tests Covid-19, dont 48 étaient positifs, permettant une estimation de population peut-être plus robuste de 0,86% de prévalence. Une mise en garde importante, cependant, concerne les faux positifs et les faux négatifs potentiels.

Retour à la NBA. L'écart entre l'incidence de Covid-19 parmi les joueurs de basket-ball professionnels par rapport à l'incidence en Chine et en Italie peut s'expliquer d'au moins deux façons: résultats de tests faussement positifs dans la NBA ou accès privilégié des joueurs de basket-ball aux premiers tests de Covid-19, beaucoup dont réalisées par des entreprises privées. Il n'est pas difficile d'imaginer des résultats de tests faussement positifs parmi les joueurs de la NBA. Il y a eu une colère considérable dirigée contre la NBA pour avoir déplacé des joueurs asymptomatiques vers la tête de la ligne alors que les cas suspects de maladies graves ne sont pas testés aux États-Unis. Faites-vous tester, peut-être que l'expérience de la NBA pourrait en fait nous enseigner la véritable prévalence de Covid-19 dans la population générale.

Maintenant que les tests sont en cours à grande échelle, une prochaine étape cruciale consiste à concevoir une approche d'échantillonnage basée sur la population qui comprend des informations précises, individuelles et dépersonnalisées pour savoir si les patients testés ont suivi des cours cliniques compatibles avec Covid-19, leurs comorbidités, les médicaments et, bien sûr, la survie. La validité clinique de la stratégie de test est primordiale. Avant l'émergence de ces informations, les stratégies de réduction de la propagation, notamment la distanciation sociale, la cessation des activités non essentielles et la fermeture des écoles, restent essentielles. Mais nous devons évaluer rapidement la sensibilité et la spécificité des tests de diagnostic et de sérologie Covid-19 ainsi que leurs performances dans différentes populations.

Espérons que ce que nous apprenons de l'augmentation des tests dans la population générale est encourageant et conduit à une élaboration de politiques agile et ciblée dans les prochaines phases de la pandémie.

Arjun K. Manrai, Ph.D. fait partie du Computational Health Informatics Program du Boston Children’s Hospital et est professeur adjoint de pédiatrie et d’informatique biomédicale à la Harvard Medical School. Kenneth D. Mandl, M.D. est directeur du programme informatique de santé computationnelle au Boston Children Hospital et professeur de pédiatrie et d’informatique biomédicale à la Harvard Medical School.