Lors du diagnostic des maux qui affligent la science moderne, un divertissement qui, avec le dénigrement de ses critiques et de ses collègues chercheurs, il compte parmi ses plus grands délices, l'éminent microbiologiste français Didier Raoult va légèrement caresser sa barbe, se pencher en arrière sur son siège et, avec un sourire mince mais indubitable, déclare le pauvre patient frappé de fierté. Raoult, qui a acquis une renommée internationale depuis que son traitement proposé pour Covid-19 a été présenté comme un remède miracle par le président Trump, estime que ses collègues ne voient pas que leurs idées sont le produit de simples modes intellectuelles - qu'elles sont hypnotisées par la méthodologie en croire qu'ils comprennent ce qu'ils ne comprennent pas et qu'ils n'ont pas la discipline d'esprit qui leur permettrait de comprendre leur erreur. "Hubris", m'a dit récemment Raoult, dans son institut de Marseille, "est la chose la plus courante au monde." C'est une maladie particulièrement dangereuse chez des médecins comme lui, dont les opinions sont chargées de la vie et de la mort. "Quelqu'un qui ne sait pas est moins stupide que quelqu'un qui pense à tort qu'il le fait", a-t-il déclaré. "Parce que c'est une chose terrible d'avoir tort."

Raoult, qui a fondé et dirige l'hôpital de recherche connu sous le nom d'Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection, ou IHU, a fait une grande carrière dans l'orthodoxie, tant dans la parole que dans la pratique. "Je n’aime rien de plus que de faire exploser une théorie qui est si bien établie", at-il dit une fois. Il a une réputation de fanfaron mais aussi d'une certaine créativité. Il regarde où personne d'autre ne se soucie, avec des méthodes que personne d'autre n'utilise, et trouve des choses. Au cours des 10 dernières années, il a aidé à identifier près de 500 nouvelles espèces de bactéries d'origine humaine, environ un cinquième de toutes celles nommées et décrites. Jusqu'à récemment, il était peut-être mieux connu comme le découvreur du premier virus géant, un microbe qui, à son avis, suggère que les virus devraient être considérés comme un quatrième domaine distinct des êtres vivants. Cette découverte lui a permis de remporter le Grand Prix Inserm, l'un des premiers prix scientifiques français. Cela l'a également amené à croire que l'arbre de vie suggéré par l'évolution darwinienne est "entièrement faux", m'a-t-il dit, et que Darwin lui-même "n'a écrit que des iniquités". Il déteste le consensus et la courtoisie; il croit que la science et la vie devraient être un combat.

C'est dans cet esprit que, au-dessus des objections de ses pairs, et sans doute à cause d'eux aussi, il a promu une combinaison d'hydroxychloroquine, un médicament antipaludéen, et d'azithromycine, un antibiotique commun, comme remède à Covid-19. Il a pris l'habitude de déclarer: "Nous savons comment guérir la maladie." Trump n'était pas le seul à vouloir embrasser cette possibilité. À mon arrivée à Marseille, une version du schéma de traitement de Raoult avait été autorisée pour des tests ou une utilisation en France, en Italie, en Chine, en Inde et dans de nombreux autres pays. Un essai pharmaceutique sur cinq dans le monde testait l'hydroxychloroquine.

En mars, Raoult a annoncé que son hôpital testerait et traiterait toute personne désireuse de se présenter. Des foules se sont rassemblées à l'entrée de l'IHU en lignes sinueuses à file unique, comme des pèlerins se précipitant vers leur public privé avec l'oracle. Le 16 mars, Raoult a publié les résultats d'un petit essai clinique qui a montré, selon lui, un taux de guérison de 100%. L’étude a depuis été largement débattue et le boosterisme de Raoult a été déploré par les scientifiques et les responsables de la santé du monde entier; dans un commentaire plus ou moins représentatif de la teneur de la controverse en France, où le nom et l'image de Raoult sont maintenant partout depuis des semaines, un détracteur, un homme politique généralement réfléchi, a suggéré que Raoult "ferme la face et soit médecin" et que il "arrête de dire" je suis un génie "partout."

Ses collègues comparent sa psychologie à celle de Napoléon, bien qu'il ne soit pas physiquement petit Raoult a répondu: "Je ne suis pas un" étranger ". Je suis celui qui est le plus loin devant." Axel Kahn, généticien et médecin qui connaît Raoult depuis près de 40 ans, m'a dit qu'il en a toujours été ainsi. "L'une des caractéristiques durables du professeur Raoult est qu'il sait qu'il est très bon", m'a dit Kahn. "Mais il considère que tout le monde est sans valeur. Et il l'a toujours fait. Ce n'est pas un développement récent. " À son domicile, aux côtés d'une collection de bustes romains, il aurait une statue de marbre de lui-même.

Raoult, qui a 68 ans, est un homme robuste mais aux traits fins, avec des pommettes hautes et une bouche serrée et méprisante. Ces dernières années, il les a cachées derrière une moustache et une barbiche blanches éparses et a poussé ses cheveux de lin jusqu'à ses épaules. Sur son petit doigt droit, il porte maintenant un crâne argenté. Dans les mèmes Internet, il a été décrit comme le sorcier Gandalf et comme un druide; à l'exception de sa blouse blanche, il a l'aspect général d'une diseuse de bonne aventure qui conduit une Harley au travail qui a écrit avec admiration sur Raoult au fil des ans, lui a demandé une fois pourquoi il avait pris l’habillage de cette façon. Raoult a répondu: "Parce que ça les fait chier."

Dans les semaines qui se sont écoulées depuis le SRAS-CoV-2, le virus qui cause Covid-19, répandu dans le monde entier, son mépris pour une opinion respectable et pour les "marquis parisiens" qui en sont les représentants, l'ont attiré dans une grande partie de la Population française. Selon une enquête, fin mars, Raoult était devenu l’une des "personnalités politiques" les plus populaires de France, avec un attrait particulier pour les extrêmes populistes. Des votifs à son image étaient vendus à Marseille, et certains soirs, à 20 heures, un bataillon de camions à ordures municipaux s'est rassemblé sur la chaussée devant son hôpital, où les chauffeurs se sont appuyés sur leurs klaxons en un hommage fort et furieux. Une bannière de 100 pieds, peinte par un club de fans de football locaux et suspendue près de l'entrée, disait: "Marseille et le monde derrière le professeur Raoult ! ! ! "

Raoult a collecté la marchandise créée par ses fans, et il semble apprécier sa renommée, bien qu'il affirme le contraire. Il est certain que les drogues finiront par le justifier; tout le reste est une question d'apparence. "Je pense vraiment que nous sommes dans un théâtre", m'a-t-il dit. "Dans ma pièce, les gens qui me jugent en tant que médecin sont mes patients. En tant que scientifique, ce sont mes collègues. Et le temps."

Il y a quelques semaines, J'ai parlé, à la distance recommandée, à un homme nommé Jacques Cohen. Il était assis sur le trottoir à l’extérieur de l’IHU, un monument anguleux en béton et en verre situé à environ un mile et demi du vieux port de Marseille. Cohen avait le dos contre un pylône et les poignets aux genoux, au bord d'un groupe de peut-être 60 personnes. Par leur proximité sans souci l'un de l'autre - ils se tenaient dans un groupe lâche, comme les gens le faisaient, attendant d'entrer à l'hôpital par une porte latérale - ils étaient identifiables comme les malheureux qui savaient déjà qu'ils étaient positifs. J'avais choisi Cohen comme interlocuteur sous la direction d'une infirmière proche. Il ne toussait ni n'éternuait; il portait un masque. "En tout cas, nous allons tous l'obtenir", a déclaré l'infirmière.

Je m'accroupis sur le trottoir et demandai à Cohen, qui a 76 ans, comment il se sentait. Depuis deux jours, il prenait de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine. "Ça va mieux", a déclaré Cohen à travers son masque. Il avait l'air cendré mais optimiste. Sa fièvre était tombée et il avait commencé à retrouver son goût. J'ai noté qu'il y avait un débat sur l'efficacité du traitement. "Il n'y a pas de" croire "ou de" ne pas croire ", a répondu Cohen. "Nous savons que c'est efficace ! "

L'hydroxychloroquine et l'azithromycine sont des médicaments bien caractérisés, bien tolérés et largement prescrits. L'azithromycine a été développée il y a 40 ans dans l'ex-Yougoslavie et est aujourd'hui le deuxième antibiotique le plus prescrit aux États-Unis. L'hydroxychloroquine, avec sa chloroquine analogue plus toxique, a été pendant plusieurs décennies le médicament antipaludique le plus couramment prescrit au monde. Aujourd'hui, il est largement utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et le lupus. Les trois molécules figurent sur la liste modèle des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé, une compilation des "médicaments les plus efficaces, les plus sûrs et les plus économiques pour les affections prioritaires".

Raoult connaît bien les drogues. Depuis le début de sa carrière, il a beaucoup expérimenté le repositionnement de médicaments, dans lequel les médicaments dont l'utilisation a été approuvée contre une maladie sont réutilisés comme traitements pour d'autres. Des centaines et des centaines de molécules ont déjà été approuvées pour un usage humain par la Food and Drug Administration. Parmi ceux-ci, selon Raoult, se cachent divers remèdes imprévus. "Vous testez tout", m'a dit Raoult. "Vous cessez de réfléchir; il suffit de regarder et de voir si, par hasard, quelque chose fonctionne. Et ce que vous trouverez par hasard, ça vous frappera sur le derrière. " Il a été démontré que les antidépresseurs et les antihypertenseurs ont des propriétés antivirales; la lovastatine, qui est prescrite pour abaisser le taux de cholestérol, s'est avérée efficace, au moins chez la souris, contre la peste. Dans un article de 2018, Raoult et une équipe de chercheurs ont rapporté que l'azithromycine montrait une forte activité dans les cellules infectées par le virus Zika.

Raoult a passé la première décennie de sa vie à Dakar, dans ce qui était alors le Sénégal français, où son père, médecin militaire, a été détaché. Pour parer au paludisme, il a reçu de la chloroquine. "Je l'ai pris tout le temps quand j'étais enfant", m'a-t-il dit. Dans les années 1990, au cours d'une expérience de reconversion précoce, il a testé l'effet de l'hydroxychloroquine sur une affection fréquemment mortelle connue sous le nom de fièvre Q, causée par une bactérie intracellulaire. Comme les virus, les bactéries intracellulaires se multiplient dans les cellules de leurs hôtes; Raoult a découvert que l'hydroxychloroquine, en réduisant l'acidité dans les cellules hôtes, ralentissait la croissance bactérienne. Il a commencé à traiter la fièvre Q avec une combinaison d'hydroxychloroquine et de doxycycline et a ensuite utilisé les mêmes médicaments pour la maladie de Whipple, une autre maladie mortelle causée par une bactérie intracellulaire. La combinaison est maintenant considérée comme un traitement standard pour les deux maladies.

Compte tenu des similitudes entre les bactéries intracellulaires et les virus, Raoult soupçonne que la chloroquine et l'hydroxychloroquine pourraient avoir des effets antiviraux. À la suite de l'épidémie de SRAS en 2002, les chercheurs ont découvert que la chloroquine ralentissait la reproduction du coronavirus du SRAS dans les cultures cellulaires. Raoult a passé en revue ces preuves dans un article de 2007, concluant que la chloroquine et l'hydroxychloroquine pourraient être "une arme intéressante pour faire face aux maladies infectieuses présentes et futures dans le monde entier". Cet hiver, alors que la propagation du SRAS-CoV-2 commençait à prendre les contours d'une pandémie, il a examiné les données qui avaient commencé à sortir de Chine. Un premier rapport sur la chloroquine a montré de bons résultats in vitro. À la mi-février, une autre équipe chinoise a rapporté que, chez plus de 100 patients, il avait été constaté qu'elle avait "une activité puissante contre Covid-19". Raoult était ravi.

À l'époque, les autorités sanitaires du monde entier avertissaient qu'un traitement viable pourrait être dans des mois. Cependant, les rapports chinois semblent confirmer les espoirs de longue date de Raoult pour la chloroquine. Un virus mortel pour lequel il n'existait aucun traitement pouvait évidemment être stoppé par une molécule préexistante peu coûteuse et largement étudiée, et que Raoult connaissait bien. Un scientifique plus attentif aurait pu étudier les données chinoises et entamer les préparatifs de ses propres tests. Raoult l'a fait, mais il a également publié une brève vidéo joyeuse sur YouTube, sous le titre "Coronavirus: Game Over ! " La chloroquine a produit ce qu'il a appelé des "améliorations spectaculaires" chez les patients chinois. "C’est une excellente nouvelle - c’est probablement l’infection respiratoire la plus facile à traiter", a déclaré Raoult. "La seule chose que je vais vous dire, c'est de faire attention: bientôt les pharmacies n'auront plus de chloroquine ! "

Raoult a passé presque toute sa vie à Marseille, une ville célèbre en lambeaux et combative, qu'il aime. Il lui a donné un genre de bactérie, Massilia, et a donné son nom ou les noms de ses environs à de nombreuses autres espèces de microbes. Marseille est un port important depuis plus de 2 000 ans et a une histoire de maladies riche en conséquence. C'était le point d'entrée en France des trois grandes vagues de peste bubonique, à partir du VIe siècle. Entre 1720 et 1722, la peste a tué environ la moitié de la population marseillaise; l'un de ses quartiers centraux, sur le vieux port, porte aujourd'hui le nom de l'évêque qui soignait les malades tandis que les médecins de la ville se cachaient de peur.

Raoult a écrit son premier document de recherche, en 1979, sur une infection transmise par les tiques, parfois appelée fièvre de Marseille. La maladie était également appelée "fièvre estivale bénigne" et plus de 50 ans de science ont déclaré qu'elle n'était pas mortelle. Pourtant, l'un des 41 patients de son ensemble de données était décédé. Avant de soumettre le document, Raoult, qui était alors un jeune résident, l'a remis à un professeur superviseur pour examen. "Et il le prend", m'a dit Raoult, "il ne me le montre plus, et il le publie - et il a retiré la mort. Parce qu'il ne savait pas comment donner un sens à la mort. " Raoult était dégoûté et l'incident a façonné sa philosophie de la recherche scientifique. "J'ai appris que les gens qui voulaient suivre le chemin familier étaient prêts à tricher pour le faire", a-t-il déclaré. Dans des travaux ultérieurs, il a démontré que la fièvre de Marseille était en effet mortelle dans presque un cas sur 41. "Il était un" adepte ", a déclaré Raoult à propos du professeur. "Et ces" followers "sont tous des tricheurs. C'est ce que je pensais. Et c'est toujours ce que je pense. "

Il est fondamentalement à contre-courant. Du point de vue de Raoult, peu de conséquences ont été accomplies par les chercheurs qui approuvent les outils et les théories habituelles de leur âge. "J'ai passé ma vie à être" contre ", m'a-t-il dit. "Je dis aux jeunes scientifiques:" Vous savez, vous n'avez pas besoin d'un cerveau pour être d'accord. Tout ce dont vous avez besoin, c'est d'une moelle épinière. "" Il est ravi du conflit. Il s'agit à la fois de philosophie - l'influence, sans doute, du penseur qu'il qualifie admirablement de "maître Nietzsche" - et de tempérament. "Il aime savoir que les choses tournent autour de lui", m'a dit l'un de ses techniciens de laboratoire; il déclenche des tempêtes et les admire en se déployant sur la terre. Ses pairs secouent la tête à ce comportement mais lui accordent un respect à contrecœur. "Vous ne pouvez pas le renverser", a déclaré Mark Pallen, professeur de génomique microbienne à l'Université d'East Anglia. "En ce qui concerne sa place dans le canon, la sainteté de la science, il est assez sûr là-bas."

Il s'intéresse également au pouvoir et y est attentif depuis le début. En 1985 et 1986, Raoult a travaillé au Naval Medical Research Institute de Bethesda, dans le Maryland, où il a découvert le Science Citation Index. L’indice, outil permettant de mesurer l’influence d’un scientifique sur la base de son historique de publication, était relativement peu connu en France. Raoult a recherché les chercheurs réputés être les meilleurs de Marseille. "C'était vraiment l'empereur qui ne porte pas de vêtements", a-t-il dit. "Ces gens n'ont pas publié. Il y en avait un qui n'avait pas écrit de papier depuis 10 ans. " Pour Raoult, la science française était un duché d'apparences, de liens et d'auto-révérence. "C'étaient des gens qui disaient" - il mimait le drone d'un aristocrate - " Oh, lui, oui, il est très bon. "Et cette réputation, vous ne savez pas sur quoi elle se fonde, mais ce n'est pas la vérité."

Depuis des décennies, Raoult se vante de ses taux de publication et de citation prodigieux, qu'il considère comme des statistiques objectives comme la meilleure mesure de sa valeur de chercheur. Les chercheurs biomédicaux en France écrivent ou contribuent à peut-être 10 articles scientifiques chaque année et quelques centaines au cours d'une carrière. Le nom de Raoult se trouve au-dessus de plusieurs milliers; au cours de chacune des huit dernières années, il en a produit plus de 100. En 2020, il en a déjà publié au moins 54.

Raoult est réputé être un travailleur infatigable, mais il atteint également son taux de publication extrême en attachant son nom à presque tous les articles qui sortent de son institut. Bien que la pratique ne soit pas inconnue, elle est inhabituelle. "Même la simple lecture de ces journaux prendrait un grand pourcentage du temps de n'importe qui", m'a dit Pallen. "Pour quelqu'un comme moi, je les examine attentivement, je les critique, je fais une contribution intellectuelle substantielle - je pense que ce serait pratiquement impossible."

À quelques exceptions près, les chefs de département de l'IHU ont travaillé sous Raoult pendant toute leur carrière, certains pendant plus de 30 ans. Il s’agit d’un "système ancestral", "familial" et "clanique", a déclaré Michel Drancourt, un clinicien qui est le collaborateur de Raoult depuis le plus longtemps. Raoult est, sans aucun doute, le patriarche, et il est à certains égards réputé bienveillant. L'IHU dépense beaucoup d'argent pour des bourses d'études et des subventions de recherche pour des étudiants du monde en développement, par exemple, et Raoult est connu pour être accessible aux jeunes chercheurs d'une manière qui le distingue des autres scientifiques de haut niveau. Il est également connu pour réprimander ses subordonnés. En visitant l’IHU, j’ai vu un jeune chercheur sortir du bureau de Raoult en larmes et se précipiter dans les bras de ses amis, qui étaient évidemment habitués à cela. "Quand il n'est pas content de quelque chose, il vous le fera savoir", m'a dit l'un d'eux. Une lettre de plainte des employés de 2017, qui a été suivie d'une enquête de l'IHU, a décrit les "cris", les "insultes" et l '"intimidation psychologique" d'un "leadership d'une autre époque". Le long de l'entrée de l'institut Raoult, il y a une ligne d'Horace: Exegi monumentum aere perennius, "J'ai fabriqué un monument plus durable que le bronze."

Ces dernières années, Raoult s'est amusé, semble-t-il, en exposant des prétentions scientifiques tendancieuses, parfois dans des territoires bien au-delà de la portée de son expertise. Il est sceptique, par exemple, sur l'utilité de la modélisation mathématique dans le domaine de l'épidémiologie. La même logique l'a amené à conclure que les modélisateurs du climat ne sont que des "devins" pour notre "ère scientiste" et que leurs prédictions désastreuses ne sont pour la plupart qu'une tentative d'expier nos sentiments de culpabilité intenses mais irrationnels.

Il est également dédaigneux de l'alarmisme qui est la position par défaut parmi les spécialistes des maladies infectieuses. Il doutait, au départ, que le SARS-CoV-2 se propage au-delà de la Chine, ou que ce serait un terrible problème s'il le faisait. Le 20 janvier, des scientifiques chinois ont confirmé que des infections se transmettaient de patient à patient, et le président Xi Jinping, dans ses premiers commentaires publics sur le coronavirus, a déclaré que toutes les mesures possibles devraient être prises pour contenir l'épidémie. L'Organisation mondiale de la santé a annoncé une réunion d'urgence. Le lendemain, à Marseille, Raoult a posté une vidéo sur la chaîne YouTube de son institut. Il a fait face à son intervieweur hors écran avec des yeux las, a soupiré et a dit: "Vous savez, le monde est devenu fou." Chaque année, dit-il, il y a probablement 600 ou 700 personnes qui décèdent des infections à coronavirus en France et des milliers d'autres à cause d'autres maladies respiratoires. "Le fait que des gens soient morts d'un coronavirus en Chine, je n'ai pas l'impression que cela signifie beaucoup pour moi", a-t-il déclaré. "Je ne sais pas, peut-être que les gens n'ont rien à faire, alors ils sont allés chercher en Chine quelque chose à craindre."

Le livre le plus récent de Raoult, "Epidemics: Real Dangers and False Alerts", a été publié fin mars, date à laquelle le W.H.O. avait signalé plus de 330 000 cas confirmés de Covid-19 dans le monde et plus de 14 500 décès. "Cette angoisse face aux épidémies", écrit-il, "est totalement indépendante de la réalité des décès par maladies infectieuses."

Selon les normes de biologie moléculaire, la réaction en chaîne par polymérase en temps réel, la technologie la plus couramment utilisée pour tester le SRAS-CoV-2, n'est pas d'une complexité extravagante. Mais cela dépend des écouvillons de collecte, des machines de thermocyclage, des réactifs chimiques et des sondes et amorces nucléotidiques, et si l'un de ces composants est en quantité insuffisante, les tests ne peuvent pas être exécutés. À partir de janvier, lorsque le génome du SRAS-CoV-2 a été publié pour la première fois, l'IHU a acheté ou emprunté autant de ces éléments que possible, dépensant un demi-million d'euros rien que pour de nouvelles machines. Quelles que soient les réserves de Raoult sur le virus, il n’entendait pas rater l’occasion de l’étudier, et peut-être gagner la course pour trouver un traitement. Son institut reçoit la majeure partie de son financement de sources publiques - Raoult a reçu 130 millions d'euros pour le construire - mais il contrôle efficacement son propre budget, et Raoult, en tant que directeur fondateur, a un contrôle presque complet de ce qui se passe à l'intérieur de ses murs. "Il peut essentiellement dire:" Attendez, je veux transformer la chambre et la salle à manger en cuisine ", a déclaré Drancourt.

Près de 800 personnes travaillent à l'institut. Début mars, alors que les patients atteints de coronavirus commençaient à arriver, presque tous les membres du personnel ont tourné leurs efforts vers le SRAS-CoV-2. Raoult a obtenu l'autorisation de commencer un petit essai clinique d'hydroxychloroquine. Cependant, comme les infections respiratoires virales entraînent souvent des infections bactériennes secondaires, Raoult a voulu tester un antibiotique supplémentaire chez certains patients; il a choisi l'azithromycine, qu'il avait précédemment testée contre Zika. "Si vous en choisissez un, vous pouvez tout aussi bien choisir celui qui s'est révélé actif contre un virus", a déclaré Bernard La Scola, qui dirige le laboratoire de biosécurité de l'IHU.

L'hydroxychloroquine est censée inhiber la reproduction virale dans les cellules infectées en augmentant leur pH, comme dans la fièvre Q et la maladie de Whipple; le mécanisme antiviral de l'azithromycine n'a pas été expliqué. Mais ce qui fonctionne fonctionne. Si nous nous appuyions uniquement sur des médicaments dont les mécanismes étaient précisément établis, un certain nombre de médicaments populaires - l'acétaminophène, par exemple, l'ingrédient actif du Tylenol - ne seraient pas utilisés. J'ai demandé à Raoult si l'idée de tester les médicaments ensemble était née des discussions avec son équipe. "C'était moi", m'a-t-il dit. "Ne te fais pas d'illusions."

Le test devait durer deux semaines par patient, mais après seulement six jours, les résultats étaient si favorables que Raoult a décidé de mettre fin à l'essai et de publier. "Habituellement, nous prenions le temps d'écrire, de faire des corrections, de réfléchir, de passer en revue les choses 50 fois", a déclaré Philippe Gautret, le chef de département qui était le premier auteur inscrit sur le papier. "Dans ce cas, nous travaillions avec un réel sentiment d'urgence. Parce que nous pensions que nous devions faire passer le mot, parce que, peut-être, nous avions trouvé un moyen d'améliorer les choses. "

D'autres auraient pu procéder avec plus de prudence ou avoir peut-être attendu pour confirmer ces résultats avec un essai plus vaste et plus rigoureux. Cependant, Raoult aime à se considérer comme un médecin d'abord, avec une obligation morale de traiter ses patients qui remplace tout désir de produire des données fiables. "Nous n'allons pas dire à quelqu'un:" Écoutez, ce n'est pas votre jour de chance, vous obtenez le placebo, vous allez mourir ", m'a-t-il dit. Il estime qu'il n'est pas nécessaire, en plus d'être contraire à l'éthique, de mener des essais contrôlés randomisés, ou R.C.T.s, de traitements pour les maladies infectieuses mortelles. Si ceux-ci sont devenus la norme acceptée dans la recherche biomédicale, soutient Raoult, c'est uniquement parce qu'ils font appel aux statisticiens "qui n'ont jamais vu de patient". Il qualifie ces scientifiques de dédain de "méthodologistes".

L'article de Raoult incluait des résultats pour 36 patients. Quatorze ont été traités avec du sulfate d'hydroxychloroquine; six ont été traités avec une combinaison de sulfate d'hydroxychloroquine et d'azithromycine; et 16 ont servi de témoins. Au jour 6 de l'essai, 14 des 16 patients témoins étaient toujours positifs pour le virus. Les patients recevant de l'hydroxychloroquine se sont nettement mieux comportés, avec seulement six des 14 tests positifs au jour 6. Plus encourageant, cependant, les six patients traités avec une combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine se sont avérés débarrassés du virus.

Plusieurs médecins français éminents ont averti que les résultats devraient être confirmés et avertis d'éventuels effets secondaires. Le ministre français de la Santé a jugé l'essai prometteur mais a appelé à plus de tests. Raoult avait déjà commencé à rassembler des données pour une étude plus vaste, mais il a rejeté la nécessité de quelque chose de particulièrement vaste ou long. Comme d'autres critiques de la R.C.T., il aime souligner qu'un certain nombre de développements évidents et utiles dans le domaine de la santé humaine n'ont jamais été validés par des tests aussi rigoureux. Cette observation est connue sous le nom de paradigme du parachute: nous avons tendance à accepter l'affirmation selon laquelle les parachutes réduisent les blessures chez les personnes qui sautent des avions, mais cet effet n'a jamais été prouvé dans une étude randomisée qui compare un groupe de parachutistes expérimental à un malchanceux sans parachutiste contrôle. "C’est comme le dit Didier", me dit Drancourt. "Si vous n'avez pas quelque chose de visible chez 10 patients ou 30, c'est inutile. Cela n'a aucune conséquence. " Un traitement efficace contre une maladie infectieuse potentiellement mortelle sera visible à l'œil nu.

Le 16 mars,< "The Ingraham Angle". Ingraham a présenté le segment en demandant: "Et s'il existe déjà un médicament bon marché et largement disponible, qui est sur le marché, pour traiter le virus ? Eh bien, selon une nouvelle étude, il existe un tel médicament. Ça s'appelle la chloroquine. " Rigano, qui à l'époque se présentait faussement comme conseiller de la Stanford Medical School, avait récemment publié lui-même un rapport élogieux sur le potentiel de la chloroquine, "An Effective Treatment for Coronavirus (Covid-19)", sous la forme d'un document Google formaté ressembler à une publication scientifique. Il avait commencé à circuler dans les médias de droite et aussi dans la Silicon Valley; Elon Musk a tweeté un lien vers celui-ci. Raoult l'a vu et a remarqué l'attention qu'il recevait en ligne. Un autre chercheur aurait pu trouver ce type de publication irresponsable et dangereux. Raoult a commencé à correspondre avec Rigano et son co-auteur, James Todaro, un ophtalmologiste et investisseur Bitcoin. Raoult les a autorisés à partager ses résultats avant leur publication.

A l'antenne, Rigano a annoncé qu'un chercheur du sud de la France, "l'un des plus éminents spécialistes des maladies infectieuses au monde", s'apprêtait à publier les résultats d'une importante étude clinique. "En l'espace de six jours, les patients prenant de l'hydroxychloroquine se sont révélés négatifs pour le coronavirus, pour Covid-19", a déclaré Rigano. (Il n'a fait aucune mention de l'azithromycine.) "Nous avons de bonnes raisons de croire qu'une dose préventive d'hydroxychloroquine va empêcher le virus de s'attacher au corps et de s'en débarrasser complètement", a-t-il ajouté. "Cela change la donne", a déclaré Ingraham.

Dans les prochains jours, Ingraham a interrogé à la fois Anthony Fauci, le directeur de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses et membre du groupe de travail sur la pandémie du président Trump, et Alex M. Azar II, le secrétaire à la Santé et aux Services sociaux, au sujet du médicament . Sean Hannity a commencé à le promouvoir comme remède pour Covid-19. "Disons-le de cette façon", a-t-il déclaré lors de son émission de radio. "Si je l'avais - personnellement, je ne parle que pour Sean Hannity - je serais partout." Rigano est apparu dans l'émission de Tucker Carlson et a affirmé que l'étude de Raoult avait montré que l'hydroxychloroquine avait un "taux de guérison de 100% contre le coronavirus". Selon Todaro, Raoult lui avait envoyé une copie de son étude et lui avait permis de la publier sur Twitter ce jour-là, deux jours avant la publication de la prépublication. "Je soupçonne qu'il nous a donné la permission parce qu'il savait que c'était le moyen le plus rapide de diffuser les résultats du procès", m'a dit Todaro. (Rigano n'a pas répondu aux demandes de commentaires.) Plus tard, Raoult lui-même est apparu sur "Dr. Oz ", le talk-show animé par le célèbre médecin Mehmet Oz "Je crois que les idées et les théories sont épidémiques", a écrit Raoult. "Quand ils sont bons, ils prennent racine."

Trump a commencé à hyper l'hydroxychloroquine le 19 mars, lors d'une conférence de presse à la Maison Blanche avec son groupe de travail sur les coronavirus. "Je pense que ça va être très excitant", a déclaré Trump. "Je pense que cela pourrait changer la donne et peut-être pas. Et peut-être pas. Mais je pense que cela pourrait être, sur la base de ce que je vois, cela pourrait changer la donne. Très puissant." Il a suggéré, à tort, que le F.D.A. avait approuvé le médicament contre Covid-19. Il n'a fait aucune mention de l'azithromycine. Le commissaire Stephen M. Hahn de la F.D.A. le corrigea doucement plus tard et déclara qu'un grand essai clinique serait le moyen approprié d'évaluer la valeur thérapeutique du médicament.

Pourtant, comme la chloroquine et l'hydroxychloroquine sont disponibles pour une utilisation dans d'autres conditions, les médecins ont pu fournir aux patients de Covid-19 un traitement "hors AMM" s'ils pensaient que cela apporterait un bénéfice. Des pénuries de médicaments ont été signalées à partir de la mi-mars. Le F.D.A., sous ce qui semble avoir été une forte pression de la part de l'administration Trump, a délivré une autorisation d'utilisation d'urgence pour le phosphate de chloroquine et le sulfate d'hydroxychloroquine, permettant aux médecins d'accéder à des dizaines de millions de doses de médicaments du stock stratégique national. Fait inhabituel, le C.D.C., à la demande directe de Trump, a publié des directives de prescription Covid-19 pour les médicaments basées sur des anecdotes cliniques non attribuées. (Les directives ont ensuite été retirées.) Un haut responsable biomédical du gouvernement a été démis de ses fonctions, a-t-il affirmé, pour avoir résisté à la pression politique de financer "des médicaments potentiellement dangereux", dont l'hydroxychloroquine.

Il y a beaucoup de choses sur Raoult qui pourraient le rendre, et par extension son traitement proposé, faisant appel à un homme comme Trump. C'est un iconoclaste aux cheveux drôles; il pense que presque tout le monde est stupide, en particulier ceux qui sont généralement considérés comme intelligents; il est aimé par les coléreux et les conspirateurs; son auto-félicitation est plus ou moins incessante. Raoult et moi avons parlé plusieurs jours après la signature de l'autorisation d'utilisation d'urgence. Il a dit qu'il n'en avait pas entendu parler et semblait surpris, mais il a également dit que Trump l'avait impressionné par son intuition sur l'hydroxychloroquine. "Il n'est pas si stupide", a-t-il dit en riant. Raoult a>

Les Français ont attendu beaucoup trop longtemps, selon lui, pour approuver l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez les patients de Covid-19. L'autorisation n'est intervenue qu'après que Raoult a annoncé dans la presse qu'il continuerait, "conformément au serment d'Hippocrate" et au mépris du gouvernement, de traiter les patients avec sa polythérapie. "Je suis convaincu qu'à la fin, tout le monde utilisera ce traitement", a déclaré Raoult au Parisien. "Ce n'est qu'une question de temps avant que les gens acceptent de manger leur chapeau."

La dynamique de une crise n'est pas particulièrement propice à une science fiable. En octobre 1985, au cours des terribles premières années de l'épidémie de sida, un groupe de médecins français, rejoint par le ministre français des Affaires sociales, a tenu une conférence de presse pour annoncer au monde qu'ils avaient découvert ce qui ressemblait à un remède. Le médicament était la cyclosporine, un immunosuppresseur peu coûteux qui avait jusque-là été utilisé dans des transplantations d'organes pour empêcher le rejet de nouveaux tissus. Chez les patients atteints du SIDA, la cyclosporine a eu l'effet paradoxal d'augmenter le nombre de globules blancs; les patients ont subi une "amélioration spectaculaire", a déclaré un chercheur. L'annonce était basée sur les résultats de seulement deux patients, cependant, et ces patients n'avaient commencé le traitement qu'une semaine plus tôt. Les scientifiques ont été largement critiqués à l'époque pour avoir bafoué les normes de la recherche biomédicale afin de rapporter des données aussi limitées. "Compte tenu de la force de nos hypothèses", ont-ils répondu, "nous pensons que, sur le plan éthique, nous ne pourrions pas continuer à garder nos résultats secrets juste pour respecter les lois habituelles de la conduite scientifique."

"Comme Raoult, ils étaient très attachés à ce qu'ils ont dit", a déclaré Jean-Michel Molina, qui dirige les services des maladies infectieuses de deux hôpitaux publics parisiens. "Ils sentaient qu'ils avaient trouvé un remède." Peu de temps après l'annonce, l'un des deux patients est décédé, et il a été révélé qu'un troisième patient était décédé avant la conférence de presse; il avait été exclu des résultats rapportés car son cas était jugé trop grave pour être renversé. En quelques semaines, le nombre de globules blancs du patient restant était tombé à son niveau précédent. L'expérimentation avec la cyclosporine s'est bientôt arrêtée.

Comme de nombreux médecins, Molina considérait l’étude de Raoult avec scepticisme, mais il était également curieux de voir si le schéma thérapeutique proposé pouvait effectivement fonctionner. Il a testé l'hydroxychloroquine et l'azithromycine chez 11 de ses propres patients. "Nous avions des patients sévères et nous voulions essayer quelque chose", m'a dit Molina. Dans les cinq jours, un était décédé et deux autres avaient été transférés hors de son service aux soins intensifs. Chez un autre patient, le traitement a été suspendu après l'apparition de problèmes cardiaques, un effet secondaire connu des médicaments. Huit des 10 patients survivants étaient toujours testés positifs pour le SRAS-CoV-2 à la fin de la période d'étude. Les données de Raoult provenaient de patients présentant des cas bénins ou précoces de la maladie, lorsque la charge virale était plus faible, et j'ai demandé à Molina si ses patients n'avaient pas été trop malades pour bénéficier du traitement. "S'il y a une activité antivirale, vous devriez pouvoir la voir", a-t-il déclaré. "Vous savez, vous pouvez dire:" Il est trop tard, vous ne verrez pas le bénéfice clinique. "Mais au moins, vous devriez voir l'activité antivirale. Si c'est un antiviral. "

L’étude de Raoult n’a mesuré que la charge virale. Il n’offrait aucune donnée sur les résultats cliniques et il n’était pas clair si les symptômes réels des patients s’étaient améliorés ou si les patients vivaient ou mouraient. Au départ, 26 patients ont été assignés à recevoir de l'hydroxychloroquine, six de plus que les 20 qui sont apparus dans les résultats finaux. Les six autres patients avaient été "perdus de vue", ont écrit les auteurs, "en raison de l'arrêt précoce du traitement". Les raisons invoquées étaient préoccupantes. Un patient a arrêté de prendre le médicament après avoir développé des nausées. Trois patients ont dû être transférés hors de l'institut aux soins intensifs. Un patient est décédé. (Un autre patient a choisi de quitter l'hôpital avant la fin du cycle de traitement.) "Ainsi, quatre des 26 patients traités ne se rétablissaient pas du tout", a noté Elisabeth Bik, une consultante scientifique qui a écrit un article de blog largement diffusé sur l'étude de Raoult. . Elle a paraphrasé le sarcasme qui circule sur Twitter: "Mes résultats sont toujours incroyables si je laisse de côté les patients décédés."

Le rapport était également truffé de divergences et d'erreurs apparentes. Ses critères de sélection exigeaient des participants de plus de 12 ans, mais trois des sujets témoins étaient plus jeunes que cela. Les patients témoins provenaient non seulement de l'IHU, mais aussi des hôpitaux de deux autres villes, où la norme de soins et les protocoles de test pouvaient différer. Quatorze des 16 patients témoins auraient été positifs pour le virus à la fin de l'étude le jour 6. En fait, selon le rapport initial, pour cinq de ces 14, aucune donnée n'a été collectée ce jour-là. Un des six patients qui ont reçu de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine et qui ont été enregistrés comme "guéris virologiquement" au jour 6 s'est finalement avéré être porteur du virus deux jours plus tard.

Cette apparente négligence n’était pas surprenante pour beaucoup de ceux qui ont suivi le travail de Raoult dans le passé. Un éminent microbiologiste français m'a dit que, en termes de publication, la réputation de Raoult parmi les scientifiques était "révolue" depuis un certain temps. "En privé", m'a écrit le chercheur, "tout le monde s'accorde sur la faible fiabilité / reproductibilité de la plupart des papiers sortant de son laboratoire." (Il a demandé à parler de manière anonyme afin de ne pas irriter Raoult, qu'il connaît.) En 2018, après des évaluations accablantes, les principaux laboratoires de Raoult ont été déchus de leur association avec deux des plus grands instituts de recherche publics français. Raoult s'est avéré avoir produit un nombre extraordinaire de publications mais peu de grande qualité. "Il est très facile de publier [expletive] quand vous savez comment fonctionne la publication ", a déclaré Karine Lacombe, professeur de médecine à Paris, qui a récemment fait partie des critiques les plus francs de Raoult.

Au-delà de ses erreurs et omissions apparentes, la conception de l'étude - sa petite taille, son contrôle défectueux, l'affectation non randomisée des patients aux groupes de traitement et de contrôle - a été largement considérée pour rendre ses résultats dénués de sens. Fauci a appelé à plusieurs reprises ses résultats "anecdotiques"; le biostatisticien qui a analysé l'article au nom du comité consultatif du gouvernement français sur les coronavirus a écrit qu'il était "impossible d'interpréter l'effet décrit dans ce document comme étant attribuable au traitement par l'hydroxychloroquine".

Des essais randomisés de grande envergure et bien contrôlés ne sont en aucun cas le seul moyen d'obtenir des informations scientifiques utiles. Leur utilité est qu'ils améliorent les signaux statistiques de telle sorte que, au milieu du bruit de la variabilité humaine et du hasard, même le faible effet d'un nouveau traitement peut être détecté. Le principal obstacle statistique que tout traitement proposé pour Covid-19 devra surmonter - un problème délicat que même les critiques de Raoult doivent noter, au milieu de la tristesse et de la peur de cette pandémie - est que le signal est susceptible d'être très faible, car la maladie est, au final, rarement fatale. Presque tout le monde survit; un traitement efficace sauvera la vie d'un ou deux patients sur cent qui n'auraient pas pu s'en passer. "Vous savez, les gens disent parfois:" Si le patient s’améliore, c’est à cause du médicament et s’il s’aggrave, c’est à cause du virus ", me dit Molina. "Et bien sûr, ce n'est pas vrai. Et c'est pourquoi vous devez faire une étude bien menée, randomisée et contrôlée par placebo si vous voulez montrer quoi que ce soit. " Il est possible que l'hydroxychloroquine et l'azithromycine soient un traitement efficace pour Covid-19. Mais l’étude de Raoult a montré, au mieux, que 20 personnes qui auraient certainement survécu sans aucun traitement ont également survécu pendant six jours en prenant les médicaments prescrits par Raoult.

"Si vous n'avez pas fait ce genre de choses, vous pouvez consulter un rapport de personnes répondant à un tel traitement et vous assurer que la réponse est là - ici même, et quiconque ne le voit pas doit avoir des arrière-pensées", Derek Lowe, un chercheur pharmaceutique de longue date, a écrit pour Science Translational Medicine le mois dernier. "Mais ce n'est pas comme ça que ça fonctionne." Il a poursuivi: "Médicaments contre la maladie d’Alzheimer, médicaments contre l’obésité, médicaments cardiovasculaires, médicaments contre l’ostéoporose: il y a eu à maintes reprises des résultats positifs qui se sont évaporés lors d’une inspection plus approfondie. Après avoir vécu cela plusieurs fois, vous prenez à cœur la leçon que la seule façon d’être sûr de ces choses est d’exécuter des essais contrôlés suffisamment alimentés. Pas de raccourcis, pas de sentiments intestinaux - juste des données. "

"J'ai inventé 10 ou alors des traitements dans ma vie ", me dit Raoult. "La moitié d'entre eux sont prescrits partout dans le monde. Je n'ai jamais fait d'étude en double aveugle de ma vie, jamais. Jamais ! Je n'ai jamais rien fait de aléatoire non plus. " Il a noté, avec une certaine satisfaction, que la critique était plus intense qu'il ne l'avait prévu. "Honnêtement, je n'aurais pas pu imaginer que cela déclencherait une frénésie comme celle-ci", a-t-il dit, se penchant en arrière sur sa chaise de bureau et désignant la tempête qu'il avait créée dans le monde extérieur. "Quand vous racontez l'histoire, c'est extrêmement simple, non ? C'est un sujet, un verbe, un complément: vous détectez une maladie; il y a un médicament qui est bon marché, dont nous connaissons la sécurité parce qu'il y a deux milliards de personnes qui le prennent; nous le prescrivons, et cela change ce qu'il change. Ce n'est peut-être pas un produit miracle, mais c'est mieux que de ne rien faire, non ? "

Ses subordonnés ont défendu l'étude comme le meilleur travail qu'ils pouvaient faire dans les circonstances et le moyen le plus rapide d'alerter le monde sur la possibilité d'un traitement. L'utilisation de contrôles hors site n'était pas idéale, par exemple, mais c'était la seule option s'ils voulaient aller vite. "Bien sûr, c'est une faiblesse méthodologique", m'a dit Gautret, le premier auteur. "Mais nous avons fait avec ce que nous avions." Quant aux six patients "perdus de vue", même s'il avait été possible de recueillir des données auprès d'eux, il aurait été absurde d'inclure la plupart d'entre eux dans leur rapport. Leur objectif était de "traiter les gens dans les premiers stades de la maladie, alors qu'elle n'est pas encore grave", a déclaré Gautret. "Nous savons que dans les maladies virales aiguës, plus vous traitez tôt, meilleures sont vos chances de succès. Cela n'a aucun sens d'inclure les personnes qui sont au bord de la mort dans l'étude. Nous ne prétendons pas pouvoir traiter des personnes qui sont presque mortes. " Une autre petite étude, portant sur 80 patients, a également montré de meilleurs résultats pour les patients atteints de formes bénignes de la maladie.

A Marseille, Raoult m'a annoncé qu'il publierait une troisième étude, celle de 1000 patients, la semaine suivante. Les premiers résultats ont été publiés à la mi-avril. Raoult avait traité 1 061 patients avec une combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine. L'étude n'était ni contrôlée ni randomisée; au moment de la publication préimprimée, huit patients étaient décédés et cinq étaient toujours hospitalisés, tandis que 46 au total ont connu un "mauvais résultat clinique". Les résultats ont été résumés comme suit: "98,7% des patients ont guéri jusqu'à présent". La thérapie a constitué un "traitement sûr et efficace pour Covid-19", ont écrit les auteurs.

D'autres scientifiques n'étaient pas d'accord avec cette caractérisation des résultats. "Le taux de guérison est presque identique à ce qui a été décrit sur l'évolution naturelle de la maladie", a déclaré la virologue Christine Rouzioux à la radio française. Lacombe a qualifié les conclusions de Raoult de "pensée magique", ajoutant: "Je pense très honnêtement qu’il n’a rien montré du tout." Il a également été rapidement découvert que les deuxième et troisième études avaient été menées sans l'approbation d'un comité d'éthique de l'État. Dans une première version du troisième article, Raoult a écrit qu'il avait mené une "étude rétrospective sur une cohorte de patients recevant un traitement standard suivant un protocole de recherche préalablement enregistré". Il a fait référence au protocole qui avait été approuvé pour le premier procès. Mais ce protocole comprenait l'hydroxychloroquine seule et non l'azithromycine; Raoult n'a jamais reçu l'autorisation de tester systématiquement une combinaison des médicaments.

L'agence de réglementation médicale française, l'A.N.S.M., A adressé à Raoult une demande de preuve du "statut juridique" de la deuxième étude mi-avril. Plus tard dans le mois, le Conseil médical français a publié une déclaration, largement supposée s'adresser à Raoult, rappelant à ses membres que "la mise en danger des patients" par l'exposition à des "traitements non validés scientifiquement" pourrait entraîner une suspension immédiate. Raoult a répondu sur Twitter, où il compte maintenant un demi-million de followers, que la menace du conseil n'était "évidemment" pas applicable à son cas. Dans une déclaration sur l'enquête de l'A.N.S.M., L'IHU a insisté sur le fait que l'étude ne comportait pas d'expérimentation car "aucune procédure au-delà de la norme de soins" - qui, à l'IHU, était l'hydroxychloroquine et l'azithromycine - n'avait été employée.

Raoult avait alors commencé à perdre son sang-froid. Il a accusé Lacombe d'être un shill pour l'industrie pharmaceutique; ses fans lui ont envoyé des menaces de mort. Sur Twitter, il a appelé Bik, le consultant qui a écrit de manière critique sur la première étude, un "chasseur de sorcières" et a appelé une étude qu'elle a tweeté - l'une des nombreuses publiées en avril et mai qui semblait suggérer que le régime de traitement de Raoult était inefficace ou même nuisible - "fausses nouvelles". Les auteurs d'une autre étude de ce type ont été accusés de "fraude scientifique". "Mes détracteurs sont des enfants ! " Raoult a déclaré à un intervieweur. L'attention du monde s'est tournée vers de nouvelles études sur d'autres médicaments; Raoult s'est attaqué à ces études pour leurs faiblesses méthodologiques.

Les résultats de son procès initial doivent encore être reproduits. "Je pense que ce qu'il espère secrètement, c'est que personne ne pourra jamais rien montrer", m'a dit Molina. "Que tous les essais menés sur l'hydroxychloroquine ne pourront même pas aboutir à une conclusion d'absence d'efficacité." Ces dernières semaines, Raoult a en fait tempéré ses affirmations sur les vertus de son schéma thérapeutique. La version publiée et révisée par les pairs de l'étude finale a noté que deux autres patients étaient décédés, ce qui porte le total à 10. Lorsque la version antérieure appelait les médicaments "sûrs et efficaces", ils étaient maintenant simplement décrits comme "sûrs".

Il a montré des scintillements de ce qui semble être un doute. Dans une interview, Raoult a cité Camus, de la coda fataliste de "The Stranger", espérant que "le jour de mon exécution, il devrait y avoir une foule immense de spectateurs et qu'ils devraient me saluer avec des hurlements de haine".

"Je ne fais pas confiance à la popularité", a-t-il déclaré à l'intervieweur. "Quand trop de gens pensent que vous êtes merveilleux, vous devriez commencer à vous demander." Sa première vidéo YouTube, "Coronavirus: Game Over ! " a également été renommé. Le nouveau langage est plus mesuré, et à la place du point d'exclamation se trouve maintenant un point d'interrogation.