LOS ANGELES - Beaucoup d'entre nous se sont livrés à des mélanges audacieux pendant la pandémie - tenue de bureau en haut, pantalon de pyjama en bas, par exemple - et cela n'a pas été pire.
Imaginez faire la même chose avec les vaccins COVID-19, en associant peut-être une première dose du produit AstraZeneca à une deuxième dose fournie par Novavax. Les conséquences d'un tel mélange seront-elles plus graves?
Ce n’est pas une question oiseuse. Que ce soit par accident ou par conception, un dosage inadéquat est inévitable, selon les experts.
Deux vaccins sont actuellement en cours de déploiement à travers les États-Unis, un troisième les rejoignant cette semaine et deux plus susceptibles de venir au cours des prochains mois. Tous sauf un ont été conçus pour être administrés sous forme de schémas à deux doses.
69 autres vaccins sont en cours de développement clinique à travers le monde, et près des deux tiers d'entre eux ont été conçus pour générer une immunité avec deux doses ou plus.
Mais s'assurer que les gens reçoivent le bon vaccin au bon moment s'est avéré être un défi logistique plus important que prévu initialement. De plus, l’émergence inattendue et rapide de variantes menaçantes de coronavirus a rendu impératif de recevoir des tirs dans les bras le plus rapidement possible.
Les responsables de la santé en Grande-Bretagne ont proposé une solution radicale à ces deux problèmes: retarder les deuxièmes doses jusqu'à 12 semaines afin que davantage de personnes puissent bénéficier au moins d'une certaine protection. Plus tard, le gouvernement a reconnu que dans des circonstances exceptionnelles, des doses inadéquates peuvent être administrées aux personnes qui arrivent pour leur deuxième dose et découvrent que le vaccin qu'elles avaient à l'origine n'est pas disponible.
Cela semblait absurde, d'autant plus qu'aucun de ces protocoles n'a été évalué dans des essais cliniques. S'ils ne fonctionnent pas, le précieux vaccin aura été gaspillé à un moment où il n’y en aura plus.
«Je n'apporterai aucun changement à moins que vous n'ayez de bonnes données», a déclaré le Dr Anthony Fauci, directeur de l'Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses. "Je ne pense pas que vous mélangez et assortissez sans que les résultats montrent que c'est très efficace et sûr."
Maintenant, les chercheurs britanniques essaient de faire exactement cela.
Ce mois-ci, une équipe de vaccinologues de l'Université d'Oxford a commencé à recruter environ 800 personnes âgées de 50 ans ou plus pour une étude complexe visant à déterminer si le changement de vaccin pouvait réellement fonctionner.
À l'aide d'un essai clinique à huit bras, ils testeront les schémas vaccinaux en utilisant diverses combinaisons et intervalles des deux vaccins actuellement distribués en Grande-Bretagne : l'un fabriqué par Pfizer et BioNTech et l'autre développé par Oxford et AstraZeneca.
En annonçant l'essai de vaccin mix-and-match, le Dr Matthew Snape a cité des expériences chez la souris dans lesquelles des combinaisons des vaccins Pfizer et AstraZeneca ont renforcé l'immunité mieux que deux doses de l'un ou l'autre seul. Peut-être que cela fonctionnerait aussi chez les humains.
Les deux vaccins amorcent le système immunitaire à cibler la protéine de pointe du coronavirus, qui joue un rôle déterminant dans le processus d’infection. Mais ils se concentrent sur différentes parties de la pointe, et ils livrent leurs charges utiles par deux moyens très différents.
Celui d'AstraZeneca utilise un virus du rhume modifié pour présenter la protéine de pointe au système immunitaire, tandis que celui de Pfizer transmet des instructions génétiques pour fabriquer la protéine de pointe et s'appuie sur des cellules humaines pour la produire.
Les vaccins COVID-19 supplémentaires fabriqués par Novavax et Johnson & Johnson se concentrent également sur les protéines de pointe à la surface du virus, et les chercheurs s'attendent à les ajouter à l'essai au fur et à mesure de son déroulement. (Le vaccin candidat de J&J est conçu pour être administré en une seule dose, mais la société teste si une deuxième dose, administrée 57 jours après la première, fournirait un niveau d'immunité plus élevé).
Le procès britannique devrait publier ses conclusions en juin.
Cette étude sur la souris citée par Snape a encouragé les scientifiques à croire que la combinaison de vaccins stimulera le système immunitaire du corps à une vitesse supérieure. En le poussant à travers différents moyens et en l'entraînant à reconnaître des fragments nouveaux et différents du virus, ces schémas inadaptés pourraient non seulement générer des anticorps neutralisants, mais stimuler la production d'une classe spécialisée de cellules immunitaires appelées cellules T CD8 +.
Les anticorps neutralisants produits en réponse à la plupart des vaccins se spécialisent dans la traque et la destruction des particules virales flottant librement lorsqu'elles circulent dans la circulation sanguine. Le déploiement d'une armée de lymphocytes T CD8 + permettrait également au système immunitaire de trouver et de tuer les cellules qui ont déjà été infectées et transformées en usines de copie de virus. Cela mettrait fin à une infection plus rapidement et plus complètement.
Ces cellules T ont également des souvenirs longs et spécifiques de ce à quoi ressemble le virus SARS-CoV-2. Cela signifie que l'immunité peut durer plus longtemps lorsque cette armée de cellules immunitaires est fortement recrutée.
Bien que le mélange et l'appariement de vaccins aient réveillé ces lymphocytes T chez la souris, la même réponse n'a pas encore été démontrée de manière concluante chez l'homme. Les études n’ont pas non plus confirmé l’espoir des scientifiques que des vaccins inadaptés puissent être administrés en toute sécurité à des millions de personnes en bonne santé.
L’un des avantages potentiels des vaccins incompatibles est que si les deux injections ciblent différents ensembles de protéines à la surface du virus, le système immunitaire serait prêt à faire face à un plus grand nombre de menaces. Cela pourrait préserver ou améliorer l'immunité induite par le vaccin à mesure que de nouvelles variantes du virus apparaissent.
L'émergence d'une nouvelle souche en Afrique du Sud a souligné l'importance d'avoir une telle sauvegarde. Après que des preuves aient fait surface que le variant était moins sensible au vaccin d'Astra-Zeneca, Moderna a commencé à travailler sur un vaccin modifié spécialement conçu pour se protéger contre celui-ci. Les doses du vaccin de rappel ont été envoyées aux National Institutes of Health pour des tests cette semaine, et un nouvel essai clinique explorera s'il étend l'immunité des personnes qui ont déjà été vaccinées contre le COVID-19.
Mais il existe un précédent récent pour combiner des vaccins qui utilisent différents véhicules pour délivrer leurs charges utiles immunologiques.
Les deux doses du vaccin russe Sputnik V COVID, par exemple, utilisent deux types de virus pour transporter les instructions génétiques qui indiquent au système immunitaire quelles protéines de surface de coronavirus rechercher. Le premier est un virus du rhume inoffensif. Pour le deuxième coup de feu, 21 jours plus tard, les scientifiques ont conçu un autre virus du rhume inoffensif pour transporter la cargaison.
De cette façon, il n’ya aucune chance que le système immunitaire attaque par inadvertance le virus inoffensif du rhume au moment de la deuxième dose. Avec un nouveau tour, la charge utile génétique du vaccin peut s'échapper incontestablement.
L’Institut de recherche russe Gamaleya, qui a conçu Spoutnik V, a adopté une approche similaire pour formuler les première et deuxième doses de son vaccin contre le virus Ebola. Plusieurs vaccins expérimentaux contre le VIH testent également cette approche.
Les vaccins COVID-19 fabriqués par Pfizer-BioNTech et Moderna utilisent la même «plateforme» d'ARNm qui incite les cellules à construire des protéines de pointe inoffensives que le système immunitaire apprendra à reconnaître. Cependant, ils encapsulent leurs instructions dans des emballages très différents (ce qui peut expliquer pourquoi le risque de réaction allergique sévère appelée anaphylaxie est plus de quatre fois plus élevé pour le vaccin Pfizer-BioNTech que pour le vaccin Moderna, bien que les deux soient extrêmement faibles).
Fin janvier, les Centers for Disease Control & Prevention des États-Unis ont déclaré aux professionnels de la santé qu'ils pourraient proposer une deuxième dose de vaccin à ARNm non appariée «dans des situations exceptionnelles dans lesquelles le produit vaccinal de première dose ne peut pas être déterminé ou n'est plus disponible».
Mais il y a une raison pour laquelle chaque vaccin multidose sur le marché américain - des vaccins contre l'hépatite B qui commencent juste après la naissance à la série de vaccins contre le zona pour les adultes dans la cinquantaine - est accompagné d'une recommandation pour obtenir toutes les doses du même fabricant: Leur sécurité et l'efficacité ont été testées comme une association établie. Les combos mix-and-match ne l'ont pas fait.
Le problème lié au test de l'innocuité et de l'efficacité des combinaisons mix-and-match est aggravé par la complexité du système immunitaire.
«Ce que nous savons mesurer n'est que la moitié de l'histoire», a déclaré le Dr Gregory Poland, chercheur en vaccins à la Mayo Clinic de Rochester, au Minnesota. L'essai britannique mix-and-match mesurera la quantité d'anticorps dans la circulation sanguine, mais l'immunité réelle est plus compliquée que cela. L'immunité provoquée par les anticorps neutralisants et l'immunité provoquée, par exemple, par les cellules CD8 + se complètent de manière mystérieuse.
«Si vous modifiez un composant de cela, vous ne savez plus si vous avez la même efficacité et la même sécurité», a déclaré la Pologne.
Mais ce niveau de prudence peut être un luxe que nous ne pouvons pas nous permettre en cas d’urgence de santé publique.
Au milieu d'une pandémie, une expérience naturelle de mélange et d'appariement peut être inévitable. Des difficultés dans la production et la distribution des vaccins sont inévitables, mettant en péril l’accès garanti à temps à une deuxième dose correspondant à la première.
Les personnes à la recherche de leur deuxième coup peuvent même ne pas se souvenir de ce qu'elles ont obtenu la première fois. Et beaucoup peuvent être disposés à prendre tout ce qu'ils peuvent obtenir.
"Il y a l'idéal et il y a le nécessaire né du pratique", a déclaré la Pologne. «En l'absence d'essais cliniques, vous faites des études à la volée. Mais vous aimeriez avoir des études. »
Melissa Healy, Los Angeles Times
