Cibler le "compacteur de déchets" des cellules pourrait conduire à une nouvelle stratégie antivirale pour lutter contre le COVID-19.

Des chercheurs des National Institutes of Health ont découvert une voie biologique que le nouveau coronavirus semble utiliser pour détourner et sortir des cellules à mesure qu'il se propage dans le corps. Une meilleure compréhension de cette voie importante peut fournir des informations essentielles pour arrêter la transmission du virus - SRAS-CoV-2 - qui cause la maladie COVID-19.

Des scientifiques du NIH découvrent une voie clé dans les lysosomes que les coronavirus utilisent pour sortir des cellules

Dans des études sur les cellules, les chercheurs ont montré pour la première fois que le coronavirus pouvait sortir des cellules infectées par le lysosome, un organite connu sous le nom de "compacteur de déchets" des cellules. Normalement, le lysosome détruit les virus et autres agents pathogènes avant qu'ils ne quittent les cellules. Cependant, les chercheurs ont découvert que le coronavirus désactive le mécanisme de lutte contre la maladie du lysosome, lui permettant de se propager librement dans tout le corps.

le ciblage de cette voie lysosomale pourrait conduire au développement de nouvelles thérapies antivirales plus efficaces pour lutter contre le COVID-19. Les résultats, publiés aujourd'hui dans la revue Cell, surviennent à un moment où les nouveaux cas de coronavirus augmentent dans le monde entier, avec des décès aux États-Unis proches de 225000.

Les scientifiques savent depuis un certain temps que les virus pénètrent et infectent les cellules, puis utilisent la machinerie de fabrication des protéines de la cellule pour faire plusieurs copies d’eux-mêmes avant de s’échapper de la cellule. Cependant, les chercheurs n'ont qu'une compréhension limitée de la manière exacte dont les virus sortent des cellules.

La sagesse conventionnelle a longtemps soutenu que la plupart des virus - y compris la grippe, l'hépatite C et le Nil occidental - sortent par la soi-disant voie de sécrétion biosynthétique. C’est une voie centrale que les cellules utilisent pour transporter les hormones, les facteurs de croissance et d’autres matériaux vers leur environnement. Les chercheurs ont supposé que les coronavirus utilisent également cette voie.

Mais dans une expérience charnière, Nihal Altan-Bonnet, Ph.D., chef du laboratoire de dynamique hôte-pathogène au National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) du NIH et son post-doctorant Sourish Ghosh, Ph. D., les principaux auteurs de l'étude, ont trouvé quelque chose de différent. Elle et son équipe ont exposé des cellules infectées par un coronavirus (en particulier, le virus de l'hépatite de souris) à certains inhibiteurs chimiques connus pour bloquer la voie de biosynthèse.

"À notre grande surprise, ces coronavirus sont sortis très bien des cellules", a déclaré Altan-Bonnet. "C'était le premier indice que peut-être les coronavirus utilisaient une autre voie."

Pour rechercher cette voie, les chercheurs ont conçu des expériences supplémentaires utilisant l'imagerie microscopique et des marqueurs spécifiques aux virus impliquant des cellules humaines. Ils ont découvert que les coronavirus ciblent en quelque sorte les lysosomes, qui sont très acides, et s'y rassemblent.

Cette découverte a soulevé une autre question pour l'équipe d'Altan-Bonnet: si les coronavirus s'accumulent dans les lysosomes et que les lysosomes sont acides, pourquoi les coronavirus ne sont-ils pas détruits avant de sortir ?

Dans une série d'expériences avancées, les chercheurs ont démontré que les lysosomes sont désacidifiés dans les cellules infectées par le coronavirus, ce qui affaiblit considérablement l'activité de leurs enzymes destructrices. En conséquence, les virus restent intacts et prêts à infecter d'autres cellules à leur sortie.

"Ces coronavirus sont très sournois", a déclaré Altan-Bonnet. "Ils utilisent ces lysosomes pour sortir, mais ils perturbent également le lysosome afin qu'il ne puisse pas faire son travail ou sa fonction."

Les chercheurs ont également découvert que la perturbation de la fonction normale des lysosomes semble nuire à la machinerie immunologique des cellules. "Nous pensons que cette découverte très fondamentale de la biologie cellulaire pourrait aider à expliquer certaines des choses que les gens voient dans la clinique concernant les anomalies du système immunitaire chez les patients COVID", a déclaré Altan-Bonnet. Cela inclut les tempêtes de cytokines, dans lesquelles un excès de certaines protéines pro-inflammatoires dans le sang des patients COVID submerge le système immunitaire et entraîne des taux de mortalité élevés.

Maintenant que ce mécanisme a été identifié, les chercheurs peuvent être en mesure de trouver des moyens de perturber cette voie et d'empêcher les lysosomes de délivrer des virus à l'extérieur de la cellule; ou réacidifier les lysosomes afin de restaurer leurs fonctions normales dans les cellules infectées par le coronavirus afin qu'ils puissent combattre le COVID. Les auteurs ont déjà identifié un inhibiteur d'enzyme expérimental qui empêche fortement les coronavirus de sortir de la cellule.

"La voie du lysosome offre une toute autre façon de penser les thérapies ciblées", a-t-elle déclaré, ajoutant que des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si de telles interventions seront efficaces et si les médicaments existants peuvent aider à bloquer cette voie. Elle note que les résultats pourraient contribuer grandement à enrayer les futures pandémies causées par d'autres coronavirus qui pourraient émerger.

La recherche rapportée dans cette étude a été financée par la Division de la recherche intra-muros du NHLBI, qui fait partie des National Institutes of Health. En outre, la recherche a été soutenue par des subventions du NIH, y compris NIH R01 AI091985-05; NIH R01 NS36592; F32-AI113973; NIH R37GM058615; et NIH R01AI135270. Tous les autres co-auteurs ont été soutenus par des fonds intra-muros du NIH et du National Cancer Institute.

Étude: Les β-coronavirus utilisent des lysosomes pour la sortie au lieu de la voie de sécrétion biosynthétique DOI: 10.1016 / j.cell.2020.10.039

Ce communiqué de presse décrit un résultat de recherche de base. La recherche fondamentale améliore notre compréhension du comportement humain et de la biologie, ce qui est essentiel pour faire progresser de nouvelles et meilleures façons de prévenir, diagnostiquer et traiter les maladies. La science est un processus imprévisible et progressif - chaque avancée de la recherche s'appuie sur des découvertes passées, souvent de manière inattendue. La plupart des progrès cliniques ne seraient pas possibles sans la connaissance de la recherche fondamentale fondamentale.

À propos du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI): NHLBI est le leader mondial dans la conduite et le soutien de la recherche sur les maladies cardiaques, pulmonaires et sanguines et les troubles du sommeil qui fait progresser les connaissances scientifiques, améliore la santé publique et sauve des vies. Pour plus d'informations, visitez www.nhlbi.nih.gov.

À propos des National Institutes of Health (NIH):

NIH, l'agence de recherche médicale du pays, comprend 27 instituts et centres et fait partie du département américain de la Santé et des Services sociaux. Le NIH est la principale agence fédérale qui mène et soutient la recherche médicale fondamentale, clinique et translationnelle, et étudie les causes, les traitements et les remèdes pour les maladies courantes et rares. Pour plus d'informations sur le NIH et ses programmes, visitez www.nih.gov.

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