La dernière fois que le monde avait besoin d'un médicament antiviral le plus rapidement possible, Daria Hazuda, vice-présidente de la recherche sur les maladies infectieuses et la découverte de vaccins chez Merck, a répondu à l'appel. Environ 150 000 Américains étaient infectés par le VIH chaque année lorsque les taux ont culminé au milieu des années 80, et en l'an 2000, près de 500 000 personnes étaient mortes du sida aux États-Unis. génome. Son laboratoire a développé une nouvelle façon de cibler ce processus avec un médicament appelé raltégravir, dont l'utilisation a été approuvée en 2007 et qui est toujours utilisé aujourd'hui.
Maintenant, elle espère développer un médicament pour COVID-19 – à un rythme nettement plus rapide.
Alors que la majeure partie de l’attention du monde est actuellement concentrée au laser sur la fourniture de vaccins à un plus grand nombre de personnes pour endiguer la propagation du coronavirus, les scientifiques subissent également une pression importante pour trouver un remède.
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Les médecins disposent de certains médicaments qu'ils peuvent utiliser pour traiter les effets du COVID-19, mais développer un médicament qui cible le virus lui-même est une procédure complexe et coûteuse. Plus d'un an après le début de la pandémie, un seul traitement antiviral – le remdesivir – est actuellement recommandé pour une utilisation aux États-Unis, et les experts disent qu'il n'est pas assez efficace.
« Les fabricants de vaccins fabriquent des vaccins de nouvelle génération pour essayer de garder une longueur d'avance, mais c'est imprévisible. Vous avez donc besoin d'autres interventions pour faire face à l'évolution potentielle du virus », a déclaré Hazuda.
« Il y avait un énorme sens de la mission…. Il y avait tellement de choses que nous devions tous faire.
Elle et son équipe, ainsi que des chercheurs de Ridgeback Biotherapeutics, basé à Miami, ont travaillé sept jours sur sept au printemps 2020 pour trouver un traitement possible pour COVID-19 et se préparer aux essais cliniques nécessaires pour prouver son innocuité et son efficacité. Leur médicament, le molnupiravir, est l'un des deux médicaments puissants pour traiter le COVID-19 qui approchent de la fin des tests cliniques.
"La journée a commencé très tôt et s'est terminée très tard dans la nuit", a déclaré Hazuda. «Mais il y avait un énorme sens de la mission. Tout le monde voulait aider même s'ils étaient épuisés. Il y avait tellement de choses que nous devions tous faire.
Les scientifiques espèrent que de nouveaux médicaments conçus pour arrêter la reproduction mortelle du virus pourraient réduire les hospitalisations et les décès dus au COVID-19. Les médicaments offrent de l'espoir et un plan d'urgence pour les personnes non vaccinées, en particulier dans les pays à faible revenu très en retard dans la course à la vaccination.
Chasser une cible mouvante
Les virus mutent constamment, ce qui rend difficile la recherche d'un médicament qui non seulement fonctionnera, mais continuera à fonctionner au fur et à mesure que le virus se métamorphose. Les mutations peuvent modifier la forme des protéines des virus et les rendre ainsi résistantes aux médicaments. La chasse aux antiviraux efficaces est en grande partie une chasse à une « cible conservée », telle qu'une protéine qui change rarement de forme même lorsque le virus mute.
Depuis que les scientifiques ont partagé le génome séquencé du nouveau coronavirus en janvier 2020 – détaillant les informations génétiques spécifiques et les protéines du virus – les chercheurs ont travaillé à une vitesse vertigineuse pour trouver un médicament ciblé.
L'expérience de Hazuda avec le VIH et l'hépatite C a aidé son équipe à éliminer rapidement les cibles dans la structure du SRAS-CoV-2 qui étaient susceptibles de changer à mesure que le virus muté et à se concentrer plutôt sur « des cibles très hautement conservées pour minimiser le potentiel de développement de résistance », elle mentionné.
Les médicaments antiviraux ciblent souvent un virus pendant le processus de réplication, lorsqu'il utilise les ressources de nos cellules pour faire des copies de lui-même, ce qui entraîne des dommages cellulaires et la libération de plus de virus.
Au début du mois de mars de l'année dernière, Hazuda avait limité sa recherche à des composés destinés à des protéines capables de copier le matériel génétique du virus. Son équipe est tombée sur une publication préclinique d'un scientifique de l'Université Emory sur le molnupiravir, un composé initialement développé pour la grippe et d'autres virus. La recherche a suggéré que le composé pourrait rendre plus difficile la réplication du virus en interrompant l'enzyme ARN polymérase, qui agit comme une machine à copier le génome viral. Dans divers laboratoires universitaires, le molnupiravir a démontré une activité contre la grippe et de nombreux types de coronavirus, y compris le MERS et le rhume.
"Nous étions très intéressés à trouver un agent qui aurait le potentiel d'être non seulement actif contre le CoV-2, mais également contre de futures épidémies ou pandémies potentielles causées par d'autres coronavirus", a déclaré Hazuda.
Parce que Ridgeback Biotherapeutics avait les droits sur le molnupiravir, Merck a commencé à collaborer avec la plus petite société pharmaceutique pour tester la sécurité du composé et le préparer pour des études cliniques.
L'idée est que le molnupiravir pourrait être pris sous forme de pilule orale par les patients symptomatiques testés positifs pour COVID-19, avant que leur maladie ne soit suffisamment grave pour nécessiter une hospitalisation. L'espoir est qu'il puisse arrêter le virus dans son élan, avant qu'il ne puisse se répliquer de manière incontrôlable et rendre une personne plus malade.
Megan McGrew / PBS NewsHour
Une étude clinique de phase 2 a montré qu'il est peu probable que le molnupiravir modifie de manière significative la maladie des personnes hospitalisées avec COVID-19, mais Hazuda espère que les essais de phase 3 - qui devraient se terminer d'ici la fin de l'année - démontreront son efficacité comme un traitement qui peut être utilisé en dehors de l'hôpital pour les personnes atteintes de cas légers à modérés.
Adolfo Garcia-Sastre, directeur du Global Health and Emerging Pathogens Institute de la Icahn School of Medicine du Mont Sinaï, a également passé le printemps 2020 à la recherche d'un médicament qui pourrait contrecarrer le cycle de vie du coronavirus, mais à un stade différent. Il a cherché un médicament qui influence les protéines humaines que le virus utilise pour construire ses composants.
Étant donné que les virus détournent les cellules humaines et utilisent leurs protéines (appelées facteurs) et d'autres matériaux à leurs propres fins, l'identification des facteurs sur lesquels ils s'appuient peut être un premier pas vers l'arrêt de leurs actions.
Les collaborateurs de Garcia-Sastre au Quantitative Biosciences Institute de l'Université de Californie à San Francisco, ont identifié plus de 300 facteurs humains les plus susceptibles d'avoir un impact sur la réplication virale. Ensuite, son laboratoire a testé environ 90 médicaments connus pour affecter ces facteurs. Ils ont atterri sur la plitidepsine, un médicament injectable développé par la société espagnole PharmaMar et utilisé chez les patients atteints de myélome multiple, un type de cancer du sang. Il a été démontré qu'il interfère avec la fonction d'un facteur humain appelé eEF1A, que le virus utilise dans l'assemblage de ses protéines.
Jusqu'à présent, la plitidepsine semble surmonter certaines des difficultés rencontrées pour trouver un médicament ciblant la réplication du virus. L'une est que, souvent, leur efficacité en laboratoire ou dans les tests sur les animaux ne se répercute pas sur les humains. Une autre est la toxicité : les concentrations requises peuvent provoquer des effets indésirables dans les cellules humaines. La plitidepsine a réussi l'essai clinique critique de phase 1 mené en Espagne, montrant que la toxicité n'est pas un obstacle à son utilisation. L'essai clinique de phase 3 en cours montrera si la plitidepsine a réduit le nombre de jours d'hospitalisation pour les patients COVID-19.
L'étude, qui devrait être achevée en août, comparera l'efficacité de la plitidepsine au remdesivir, la norme de soins actuelle, qui agit également en inhibant la réplication et peut raccourcir l'hospitalisation des patients COVID-19 de quatre jours, en moyenne. Là où le remdesivir n'a pas réussi à réduire l'échéance du virus, Garcia-Sastre espère que la plitidepsine démontrera un potentiel de sauvetage.
Le coût de la découverte
Alors que les médecins ont des anticoagulants et des stéroïdes pour traiter les symptômes d'une maladie COVID-19 qui fait rage, le développement d'un nouveau médicament qui cible spécifiquement le virus lui-même peut prendre de nombreuses années, a expliqué Bhaven Sampat, économiste et professeur agrégé au Département des politiques de santé et Management à la Mailman School of Public Health de l'Université de Columbia.
En réutilisant un médicament existant et en utilisant des composés déjà développés, Garcia-Sastre et Hazuda ont gagné un temps précieux sur le processus de développement du médicament. Se greffer sur des candidats déjà identifiés permet également d'éviter une partie des coûts consacrés à la recherche fondamentale.
"C'est particulièrement utile parce que vous n'avez pas à réinventer la roue d'une certaine manière", a déclaré Sampat.
Le remdesivir, jusqu'à présent le seul antiviral approuvé pour le COVID-19, a bénéficié de la même longueur d'avance. Développé il y a près d'une décennie et s'est avéré efficace contre d'autres coronavirus, notamment Ebola, le SRAS et le MERS, il a été accéléré pour une utilisation contre COVID-19 et approuvé par la FDA en octobre 2020.
Un autre médicament existant, l'ivermectine, peut également avoir un potentiel contre le SRAS-CoV-2. Une méta-analyse de mai suggère que cela pourrait accélérer la récupération et réduire la mortalité due au COVID-19. L'idée est controversée; certains experts ne sont pas convaincus tandis que les partisans sont impatients de l'utiliser comme traitement bon marché et efficace. L'antiparasitaire, développé par Merck dans les années 1980, n'est plus sous brevet. La société a soutenu qu'il n'y avait pas de preuves suffisantes pour son utilisation contre COVID. Merck a refusé de répondre à la demande de commentaires de PBS NewHour.
Le développement d'un nouveau médicament coûte souvent plus d'un milliard de dollars, un fardeau financier et technologique généralement partagé par les laboratoires de recherche financés par le gouvernement fédéral et les subventions (souvent dans les universités), qui effectuent des recherches fondamentales pour identifier les candidats-médicaments, et les sociétés pharmaceutiques, qui fournissent des médicaments à travers essais cliniques coûteux à commercialiser.
Les National Institutes of Health sont chargés d'administrer 41,7 milliards de dollars par an pour la recherche médicale et 4,9 milliards de dollars supplémentaires sont alloués à la recherche COVID-19. Mais le pourcentage du budget du gouvernement américain consacré à la recherche et au développement scientifiques a atteint son plus bas niveau en 60 ans en 2019.
Pendant ce temps, les entités privées, telles que les sociétés pharmaceutiques, ont considérablement augmenté leurs dépenses de recherche. "Les secteurs public et privé jouent des rôles complémentaires mais généralement distincts", a déclaré Sampat, qui étudie le financement du NIH.
La vulnérabilité du pays pendant cette pandémie a stimulé l'intérêt pour un réengagement dans la recherche fondamentale sous la forme d'une augmentation des dépenses fédérales. L'administration de Biden a proposé des augmentations de budget de 20% ou plus pour le NIH, les Centers for Disease Control et la National Science Foundation, ce qui pourrait aider à soutenir les découvertes futures et à protéger contre la prochaine pandémie.
"C'était un peu comme le Far West sauvage là-bas, et c'est un problème."
Les financements publics sont plus souvent orientés vers la recherche fondamentale qui permet le développement de traitements pour des maladies rares ou mal connues. Les entreprises pharmaceutiques ont tendance à consacrer la majeure partie de leurs budgets de R&D à des médicaments qui seront largement utilisés et généreront des bénéfices. Les deux entités envisagent une protection contre les futures pandémies.
Au cours de la pandémie, le développement d'un traitement a dû rivaliser avec le développement d'un vaccin pour un financement limité. « Je ne dis pas que nous aurions dû dépenser moins pour les vaccins – je pense que nous aurions dû dépenser beaucoup plus pour les thérapies. Et je pense qu'il est encore temps de le faire », a déclaré Sampat.
L'argent n'est pas la seule ressource cruciale soumise à des priorités concurrentes. Décider où diriger le groupe limité de personnes éligibles pour participer à des essais cliniques nécessite une surveillance de la part des organismes de réglementation fédéraux, tels que la FDA et le NIH. Les dirigeants doivent connaître tous les candidats médicaments possibles pour aider à promouvoir les travaux sur les plus prometteurs.
"Je pense que le NIH aurait pu en faire plus", a déclaré Sampat. « Le point de coordination est central. C'est aussi important, sinon plus, que le point de financement. C’était un peu comme le Far West sauvage là-bas, et c’est un problème. »
Si le financement et les participants aux essais cliniques sont orientés vers un médicament – comme l'hydroxychloroquine – qui ne donne pas de résultats, cela limite le rythme auquel d'autres médicaments peuvent être étudiés.
Il y a beaucoup à apprendre sur la meilleure façon d'accélérer le processus de développement de médicaments afin que nous soyons mieux préparés à faire face à la prochaine pandémie. Mais déterminer comment évaluer l'efficacité du financement de la recherche et du développement est difficile ; la découverte scientifique se construit sur elle-même et il est difficile de connaître l'importance des nouvelles connaissances tant qu'elles ne peuvent pas être utilisées, parfois de manière inattendue. « Attribuer les résultats qui nous tiennent à cœur pour ces investissements, c'est une chose très, très délicate et quelque chose avec laquelle le Congrès, les économistes et d'autres se sont battus pendant 60 ou 70 ans », a déclaré Sampat.
Si la plitidepsine ou le molnupiravir ne réussissent pas à réussir les essais cliniques, Hazuda et Garcia-Sastre sont convaincus que leur travail ne sera pas vain. Peut-être que les médicaments peuvent conduire les chercheurs dans la bonne direction pour traiter le COVID, ou fournir un point de départ pour le prochain grand besoin médical. Étant donné que le molnupiravir a montré une activité contre les souches de coronavirus qui causent le rhume, il pourrait être étudié à cette fin à l'avenir ou entièrement contre d'autres virus.
« Si ça ne marche pas, pourquoi ça ne marche pas ? dit Garcia-Sastre. « Pouvons-nous apprendre quelque chose pour expliquer pourquoi cela ne fonctionne pas qui nous aidera à nous améliorer ? »
