Bon nombre des symptômes ressentis par les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 impliquent le système nerveux. Les patients se plaignent de maux de tête, de douleurs musculaires et articulaires, de fatigue et de "brouillard cérébral", ou de perte de goût et d'odeur, qui peuvent tous durer de plusieurs semaines à plusieurs mois après l'infection. Dans les cas graves, le COVID-19 peut également entraîner une encéphalite ou un accident vasculaire cérébral. Le virus a des effets neurologiques indéniables. Mais la façon dont il affecte réellement les cellules nerveuses reste encore un peu un mystère. L'activation du système immunitaire seule peut-elle produire des symptômes ? Ou le nouveau coronavirus attaque-t-il directement le système nerveux ?

Certaines études - y compris un article récent sur les tissus cérébraux de souris et d'humains - montrent que le SRAS-CoV-2 peut pénétrer dans les cellules nerveuses et le cerveau. Reste à savoir s'il le fait systématiquement ou uniquement dans les cas les plus graves. Une fois que le système immunitaire entre en surchauffe, les effets peuvent être considérables et même conduire les cellules immunitaires à envahir le cerveau, où elles peuvent faire des ravages.

Ce que nous savons jusqu'à présent sur la façon dont COVID affecte le système nerveux

Certains symptômes neurologiques sont beaucoup moins graves, mais semblent, pour le moins, plus déroutants. Un symptôme - ou ensemble de symptômes - qui illustre cette énigme et qui retient de plus en plus l'attention est un diagnostic imprécis appelé "brouillard cérébral". Même après que leurs principaux symptômes se sont atténués, il n'est pas rare que les patients COVID-19 souffrent de perte de mémoire, de confusion et d'autres troubles mentaux. Ce qui sous-tend ces expériences n'est toujours pas clair, bien qu'elles puissent également provenir de l'inflammation à l'échelle du corps qui peut accompagner le COVID-19. Cependant, de nombreuses personnes développent de la fatigue et un brouillard cérébral qui dure des mois, même après un cas bénin qui ne pousse pas le système immunitaire à devenir incontrôlable.

Un autre symptôme répandu appelé anosmie, ou perte d'odeur, pourrait également provenir de changements qui se produisent sans que les nerfs eux-mêmes ne soient infectés. Les neurones olfactifs, les cellules qui transmettent les odeurs au cerveau, n'ont pas de site d'accueil principal, ou récepteur, pour le SRAS-CoV-2, et ils ne semblent pas être infectés. Les chercheurs étudient toujours comment la perte d'odeur pourrait résulter d'une interaction entre le virus et un autre récepteur sur les neurones olfactifs ou de son contact avec des cellules nerveuses qui tapissent le nez.

Les experts disent que le virus n'a pas besoin de pénétrer dans les neurones pour provoquer certains des mystérieux symptômes neurologiques qui émergent maintenant de la maladie. De nombreux effets liés à la douleur peuvent résulter d'une attaque sur les neurones sensoriels, les nerfs qui s'étendent de la moelle épinière dans tout le corps pour recueillir des informations de l'environnement externe ou des processus corporels internes. Les chercheurs font maintenant des progrès pour comprendre comment le SRAS-CoV-2 pourrait détourner les neurones sensibles à la douleur, appelés nocicepteurs, pour produire certains des symptômes caractéristiques du COVID-19.

Le neuroscientifique Theodore Price, qui étudie la douleur à l'Université du Texas à Dallas, a pris note des symptômes rapportés dans les premières publications et cités par les patients de sa femme, une infirmière praticienne qui voit à distance des personnes atteintes de COVID. Ces symptômes comprennent des maux de gorge, des maux de tête, des douleurs musculaires dans tout le corps et une toux sévère. (La toux est déclenchée en partie par les cellules nerveuses sensorielles dans les poumons.)

Curieusement, certains patients rapportent une perte d'une sensation particulière appelée chéméthèse, qui les rend incapables de détecter les piments chauds ou les menthe poivrée fraîche - perceptions véhiculées par les nocicepteurs et non par les cellules gustatives. Si bon nombre de ces effets sont typiques des infections virales, la prévalence et la persistance de ces symptômes liés à la douleur - et leur présence même dans les cas bénins de COVID-19 - suggèrent que les neurones sensoriels pourraient être affectés au-delà des réponses inflammatoires normales à l'infection. Cela signifie que les effets peuvent être directement liés au virus lui-même. "C'est juste frappant", dit Price. Les patients affectés "ont tous des maux de tête, et certains d'entre eux semblent avoir des problèmes de douleur qui ressemblent à des neuropathies", une douleur chronique qui résulte de lésions nerveuses. Cette observation l'a conduit à rechercher si le nouveau coronavirus pouvait infecter les nocicepteurs.

Le principal critère que les scientifiques utilisent pour déterminer si le SRAS-CoV-2 peut infecter les cellules dans tout le corps est la présence de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), une protéine intégrée à la surface des cellules. ACE2 agit comme un récepteur qui envoie des signaux dans la cellule pour réguler la pression artérielle et est également un point d'entrée pour le SRAS-CoV-2. Price est donc allé le chercher dans les neurones humains dans une étude maintenant publiée dans la revue PAIN.

Les nocicepteurs et autres neurones sensoriels vivent dans des grappes, situées juste à l'extérieur de la moelle épinière, appelées ganglions de la racine dorsale (DRG). Price et son équipe se sont procuré des cellules nerveuses données après la mort ou des chirurgies cancéreuses. Les chercheurs ont effectué un séquençage de l'ARN, une technique pour déterminer les protéines qu'une cellule est sur le point de produire, et ils ont utilisé des anticorps pour cibler ACE2 lui-même. Ils ont découvert qu'un sous-ensemble de neurones DRG contenait de l'ACE2, fournissant au virus un portail dans les cellules.

Les neurones sensoriels envoient de longues vrilles appelées axones, dont les fins détectent des stimuli spécifiques dans le corps et les transmettent ensuite au cerveau sous forme de signaux électrochimiques. Les neurones DRG particuliers qui contenaient ACE2 avaient également les instructions génétiques, l'ARNm, pour une protéine sensorielle appelée MRGPRD. Cette protéine marque les cellules comme un sous-ensemble de neurones dont les terminaisons sont concentrées à la surface du corps - la peau et les organes internes, y compris les poumons - où elles seraient sur le point de capter le virus.

Price dit qu'une infection nerveuse pourrait contribuer aux symptômes aigus et durables du COVID. "Le scénario le plus probable serait que les nerfs autonomes et sensoriels soient affectés par le virus", dit-il. "Nous savons que si les neurones sensoriels sont infectés par un virus, cela peut avoir des conséquences à long terme", même si le virus ne reste pas dans les cellules.

Mais, ajoute Price, "il n'est pas nécessaire que les neurones soient infectés." Dans une autre étude récente, il a comparé les données de séquençage génétique des cellules pulmonaires de patients atteints de COVID et de témoins sains et a recherché des interactions avec des neurones DRG humains sains. Price dit que son équipe a trouvé de nombreuses molécules de signalisation du système immunitaire appelées cytokines chez les patients infectés qui pourraient interagir avec les récepteurs des neurones. "Nous savons que c’est essentiellement un tas de choses impliquées dans la douleur neuropathique." Cette observation suggère que les nerfs pourraient subir des dommages durables de la part des molécules immunitaires sans être directement infectés par le virus.

Anne Louise Oaklander, neurologue au Massachusetts General Hospital, qui a écrit un commentaire accompagnant l'article de Price dans PAIN, dit que l'étude "était exceptionnellement bonne", en partie parce qu'elle utilisait des cellules humaines. Mais, ajoute-t-elle, "nous n'avons aucune preuve que l'entrée directe du virus dans [nerve] les cellules est le principal mécanisme de [nerve] dommage ", bien que les nouvelles découvertes n'écartent pas cette possibilité. Il est "absolument possible" que des conditions inflammatoires en dehors des cellules nerveuses puissent modifier leur activité ou même causer des dommages permanents, dit Oaklander. Une autre perspective est que les particules virales interagissant avec les neurones pourraient conduire à une attaque auto-immune sur les nerfs.

On pense généralement que l’ACE2 est le principal point d’entrée du nouveau coronavirus. Mais Rajesh Khanna, neuroscientifique et chercheur sur la douleur à l'Université de l'Arizona, observe que "ACE2 n'est pas le seul jeu en ville pour que le SRAS-CoV-2 pénètre dans les cellules." Une autre protéine, appelée neuropiline-1 (NRP1), "pourrait être une autre porte d'entrée" pour l'entrée virale, ajoute-t-il. La NRP1 joue un rôle important dans l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins) et dans la croissance des longs axones des neurones.

Cette idée est venue d'études sur des cellules et sur des souris (initialement rapportées dans des articles pré-imprimés qui n'ont pas été évalués par des pairs). Il a été constaté que NRP1 interagit avec la fameuse protéine de pointe du virus, qu’elle utilise pour pénétrer dans les cellules. "Nous avons prouvé qu'il se lie à la neuropiline et que le récepteur a un potentiel infectieux", déclare le virologue Giuseppe Balistreri de l'Université d'Helsinki, co-auteur de l'étude sur la souris, qui a été publiée dans Science. Il semble plus probable que NRP1 agisse comme un cofacteur avec ACE2 que la protéine seule permette l'entrée du virus dans les cellules. "Ce que nous savons, c'est que lorsque nous avons les deux récepteurs, nous sommes plus infectés. Ensemble, c'est beaucoup plus puissant ", ajoute Balistreri.

Ces découvertes ont piqué l'intérêt de Khanna, qui étudiait le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), une molécule avec un rôle reconnu depuis longtemps dans la signalisation de la douleur qui se lie également à NRP1. Il se demandait si le virus affecterait la signalisation de la douleur par NRP1, alors il l'a testé chez le rat dans une étude qui a également été publiée dans PAIN. "Nous mettons du VEGF dans l'animal [in the paw]et voilà, nous avons vu une douleur intense sur une période de 24 heures ", dit Khanna. "Puis vint l'expérience vraiment cool: nous avons mis en VEGF et Spike en même temps, et devinez quoi ? La douleur est partie."

L’étude a montré "ce qui arrive à la signalisation du neurone lorsque le virus chatouille le récepteur NRP1", explique Balistreri. "Les résultats sont solides", démontrant que l’activité des neurones a été modifiée "par le contact du pic du virus à travers NRP1".

Dans une expérience chez des rats présentant une lésion nerveuse pour modéliser la douleur chronique, l’administration de la protéine de pointe seule a atténué les comportements douloureux des animaux. Cette découverte suggère qu'un médicament en forme de pointe qui se lie à NRP1 pourrait avoir un potentiel en tant que nouvel analgésique. De telles molécules sont déjà en développement pour être utilisées dans le cancer.

Dans une hypothèse plus provocante et non testée, Khanna suppose que la protéine de pointe pourrait agir au niveau de NRP1 pour faire taire les nocicepteurs chez les personnes, masquant peut-être les symptômes liés à la douleur très tôt dans une infection. L'idée est que la protéine pourrait fournir un effet anesthésique lorsque le SRAS-CoV-2 commence à infecter une personne, ce qui pourrait permettre au virus de se propager plus facilement. "Je ne peux pas l'exclure", dit Balistreri. "Ce n'est pas impossible. Les virus ont un arsenal d'outils pour rester invisibles. C'est la meilleure chose qu'ils savent: faire taire nos défenses.

Il reste encore à déterminer si une infection par le SRAS-CoV-2 pourrait produire une analgésie chez l'homme. "Ils ont utilisé une dose élevée d'un morceau de virus dans un système de laboratoire et un rat, pas un humain", dit Balistreri. "L'ampleur des effets qu'ils voient [may be due to] la grande quantité de protéines virales qu'ils utilisaient. La question sera de voir si le virus lui-même peut [blunt pain] chez les gens. "

L'expérience d'un patient - Rave Pretorius, un homme sud-africain de 49 ans - suggère que la poursuite de cette ligne de recherche vaut probablement la peine. Un accident de voiture en 2011 a laissé Pretorius avec plusieurs vertèbres fracturées dans le cou et des lésions nerveuses importantes. Il dit qu'il vit avec une brûlure constante dans les jambes qui le réveille tous les soirs à 3 ou 4 heures du matin. "J'ai l'impression que quelqu'un verse continuellement de l'eau chaude sur mes jambes", dit Pretorius. Mais cela a radicalement changé lorsqu'il a contracté le COVID-19 en juillet dans le cadre de son travail dans une entreprise de fabrication. "J'ai trouvé cela très étrange: quand j'étais malade du COVID, la douleur était supportable. À certains moments, c'était comme si la douleur avait disparu. Je n'arrivais tout simplement pas à y croire ", dit-il. Pretorius a pu dormir toute la nuit pour la première fois depuis son accident. "J'ai vécu une vie meilleure quand j'étais malade parce que la douleur avait disparu", malgré la fatigue et les maux de tête débilitants, dit-il. Maintenant que Pretorius s'est remis du COVID, sa douleur neuropathique est revenue.

Pour le meilleur ou pour le pire, le COVID-19 semble avoir des effets sur le système nerveux. On ne sait pas encore si elles incluent une infection des nerfs, comme c'est le cas pour le SRAS-CoV-2. L'essentiel est que si le virus peut apparemment, en principe, infecter certains neurones, il n'en a pas besoin. Cela peut causer beaucoup de ravages de l'extérieur de ces cellules.

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