Pas de nouvelle révélation sur l'hydroxychloroquine et le COVID-19

Une infirmière vérifie la température d'un patient COVID-19 au New York City Veterans Affairs Medical Center le 24 avril 2020. Photo de Robert Nickelsberg/Getty Images.
Un article publié par BMJ Journals explique ainsi l'importance de la randomisation : « Le but principal de l'assignation aléatoire est d'éviter les biais de sélection en distribuant les caractéristiques des patients qui peuvent influencer le résultat de manière aléatoire entre les groupes, de sorte que toute différence de résultat puisse être ne s'explique que par le traitement.

Début juin 2020, les enquêteurs en chef de l'essai Recovery au Royaume-Uni ont annoncé qu'ils n'avaient trouvé aucune différence significative dans la mortalité à 28 jours et aucune preuve de bénéfices sur d'autres résultats de l'utilisation de l'hydroxychloroquine. L'étude a inclus 1 542 patients hospitalisés au Royaume-Uni avec COVID-19 qui ont reçu de l'hydroxychloroquine et 3 132 ont reçu des soins habituels.

Les résultats de l'étude ont été publiés dans le New England Journal of Medicine à comité de lecture début octobre. Dans le groupe hydroxychloroquine, 27% des patients sont décédés dans les 28 jours et 25% de ceux du groupe de soins habituels sont décédés.

Deux autres essais cliniques randomisés ont raconté une histoire similaire.

Le bras hydroxychloroquine de l'essai Solidarity, une étude internationale lancée par l'Organisation mondiale de la santé et des partenaires pour tester l'efficacité de plusieurs traitements COVID-19 possibles, a été interrompu à la mi-juin en raison des données de cet essai, les preuves de l'essai Recovery et un examen d'autres preuves, a déclaré l'OMS.

Les résultats de l'essai ont été publiés dans le New England Journal of Medicine en décembre. L'étude, qui comprenait 954 patients assignés à recevoir de l'hydroxychloroquine, a révélé que le médicament, ainsi que certains autres traitements "avaient peu ou pas d'effet sur les patients hospitalisés atteints de Covid-19, comme l'indiquent la mortalité globale, l'initiation de la ventilation et la durée de séjour à l'hopital."

Et les National Institutes of Health ont également étudié le médicament, arrêtant son étude chez des patients hospitalisés en juin 2020, après qu'un comité de surveillance des données et de la sécurité a examiné les données provisoires. Les résultats évalués par les pairs ont été publiés dans JAMA en novembre. L'étude a déclaré que l'hydroxychloroquine "n'a pas amélioré de manière significative l'état clinique au jour 14" chez les patients hospitalisés atteints d'une maladie respiratoire due à COVID-19. « À 28 jours après la randomisation, 25 des 241 patients (10,4 %) du groupe hydroxychloroquine et 25 des 236 (10,6 %) du groupe placebo étaient décédés. »

Plus récemment, des méta-analyses ont donné un aperçu des résultats combinés de nombreuses études. L'un est une « revue systématique vivante » d'essais contrôlés randomisés de plusieurs traitements médicamenteux pour COVID-19 qui continue d'être mis à jour lorsque de nouvelles découvertes émergent. Publiée par le BMJ de la British Medical Association, cette méta-analyse a conclu: "L'azithromycine, l'hydroxychloroquine, le lopinavir-ritonavir et l'interféron-bêta ne semblent pas réduire le risque de décès ou avoir un effet sur tout autre résultat important pour le patient." C'est selon la quatrième version, mise à jour pour la dernière fois le 6 avril.

Une autre méta-analyse, publiée le 15 juin dans Pathogens and Global Health, a examiné 25 études observationnelles impliquant 41 339 patients et 11 essais cliniques randomisés impliquant 8 709 patients. Il a découvert que l'hydroxychloroquine n'était pas associée à la mortalité dans les essais cliniques aléatoires regroupés, qu'il a qualifié de "haut niveau de certitude de preuve", mais le médicament était associé à une réduction de 20 % de la mortalité dans les études observationnelles combinées, qu'il a appelées un « faible niveau de certitude des preuves ».

La méta-analyse a déclaré que l'association avec une mortalité réduite "était principalement apparente en regroupant des études d'observation utilisant des doses plus faibles de HCQ" et que les résultats pourraient "encourager" des essais contrôlés randomisés utilisant de faibles doses du médicament. Mais l'analyse a déclaré que les résultats des études d'observation "devraient être considérés avec prudence car la force globale de la qualité des preuves a été jugée faible".

Quant à l'utilisation d'azithromycine avec l'hydroxychloroquine, l'analyse a déclaré qu'elle "ne semble ni augmenter ni diminuer l'effet, le cas échéant, de l'HCQ", mais a déclaré que cela n'était "pas concluant en raison de la très grande incertitude dans les résultats".

Les essais contrôlés randomisés qui ont évalué la combinaison des médicaments au Brésil ont produit deux études évaluées par des pairs. Le premier, publié dans le NEJM en juillet 2020, a randomisé les patients hospitalisés pour COVID-19 suspecté ou confirmé léger à modéré dans 55 hôpitaux en trois groupes : 217 patients ont reçu de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine, 221 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 229 ont reçu des soins standard. Sur ces 667 patients, 504 patients avaient confirmé Covid-19. Et parmi ceux avec COVID-19 confirmé, l'étude n'a pas trouvé que l'hydroxychloroquine, seule ou en combinaison avec l'azithromycine, améliorait les résultats cliniques par rapport aux soins standard.

« Dans cet essai ouvert, multicentrique, randomisé et contrôlé impliquant des patients hospitalisés atteints de Covid-19 confirmé léger à modéré, une cure de 7 jours d'hydroxychloroquine avec de l'azithromycine ou seule n'a pas donné de meilleurs résultats cliniques mesurés par un échelle ordinale à sept niveaux à 15 jours », ont écrit les auteurs. "Il n'y avait également aucun effet sur aucun des critères de jugement secondaires", qui incluaient l'état clinique à sept jours.

Smith a formulé plusieurs critiques à l'encontre de cette étude et des raisons pour lesquelles elle ne peut pas être comparée à la sienne, notamment le fait que certains patients initialement randomisés n'ont pas été confirmés comme porteurs de COVID-19, que 36% des participants avaient utilisé de l'azithromycine avant l'inscription, que l'étude ne concernait pas les patients très malades et que peu sont décédés dans chacun des trois groupes, ce qui rend difficile pour les groupes hydroxychloroquine de mieux faire sur la mortalité.

L'étude note l'utilisation antérieure d'azithromycine (et 9,3% de l'utilisation antérieure d'hydroxychloroquine par les participants) comme une limitation. Les auteurs ont noté que « dans la plupart des cas, la durée d'utilisation précédente n'était que de 24 à 48 heures avant l'inscription », car l'étude exigeait que les patients soient inscrits dans les 48 heures suivant leur admission à l'hôpital pour la majeure partie de la période d'inscription et l'utilisation de les médicaments en ambulatoire étaient «peu fréquents». Pour le reste de la période d'enrôlement, les patients qui avaient utilisé les médicaments pendant plus de 24 heures ont été exclus.

Smith a raison de dire que peu sont morts – cinq dans le groupe avec les deux médicaments, sept dans le groupe hydroxychloroquine et six dans le groupe témoin. Mais l'étude portait sur des cas de COVID-19 légers à modérés, et elle a mesuré d'autres résultats pour la santé en plus de la mortalité.

Des chercheurs brésiliens ont publié une deuxième étude – sur les personnes atteintes de COVID-19 sévère – dans le Lancet en septembre. Cet essai clinique randomisé a révélé que l'administration à des patients atteints d'une maladie grave d'azithromycine avec de l'hydroxychloroquine, par opposition à l'hydroxychloroquine seule, "n'a pas entraîné d'amélioration clinique ou de réduction de la mortalité".

Au moment où l'étude a été menée – du 28 mars au 19 mai 2020, 447 patients ont été inscrits – les autorités sanitaires brésiliennes ont recommandé l'utilisation de l'hydroxychloroquine comme soins standard pour les patients atteints de COVID-19 sévère, de sorte que le groupe « soins standard » a été administré hydroxychloroquine. Il n'était pas possible à l'époque d'avoir un groupe de patients n'utilisant pas ce médicament.

La récente étude observationnelle

L'étude observationnelle non publiée publiée en ligne fin mai a porté sur 255 patients COVID-19 à Saint-Barnabé qui avaient besoin d'une ventilation mécanique invasive. Presque tous avaient été admis au centre médical du 12 mars 2020 au 1er mai 2020. (Un a contracté COVID-19 à l'hôpital.)

La grande majorité des patients - 87,8% - ont reçu de l'hydroxychloroquine, et 62,5% d'entre eux ont également reçu de l'azithromycine. (Certains patients ont également reçu d'autres traitements analysés par l'étude : corticoïdes ; tocilizumab, un anticorps monoclonal qui cible l'inflammation ; et plasma convalescent.) Le taux de survie global était faible : 78,8 % d'entre eux sont décédés. Ils ont été observés jusqu'à 90 jours d'hospitalisation ou jusqu'à leur sortie. Parmi les 54 survivants, seuls neuf ont été renvoyés chez eux « sans aucun déficit cognitif ou moteur et sans oxygénothérapie ». (Mais l'étude note que le résultat pour sept survivants du groupe de 54 survivants est inconnu.)

L'étude a conclu que la modélisation "a établi des doses plus élevées de HCQ et d'AZM a considérablement amélioré la survie" chez les patients COVID-19 qui avaient besoin d'une ventilation mécanique invasive et que l'administration des médicaments ajustés en fonction du poids du patient "améliore la survie de plus de 100%".

Il a déclaré que 18 des 37 patients qui ont reçu une quantité cumulée plus élevée d'hydroxychloroquine et d'azithromycine ont survécu, contre 36 patients survivants parmi les 218 qui n'ont pas reçu les quantités cumulées les plus élevées. À partir de ces chiffres, l'étude calcule une différence relative de près de 200 % en termes de survie.

"Des différences de ces ampleurs n'ont pas été signalées dans d'autres études cliniques", ont écrit les auteurs.

Smith nous a dit qu'il pensait qu'il y aurait des avantages à utiliser les médicaments, avant que l'analyse ne soit faite, mais il "ne savait pas si le résultat serait aussi dramatique". Il a qualifié les données sur la combinaison des deux médicaments de « étonnantes » et a déclaré que si la différence de mortalité avait été un peu plus faible, «les gens seraient plus disposés à écouter».

Mais les experts que nous avons interrogés nous ont dit que les données n'avaient pas été analysées correctement.

Schluger nous a dit que l'étude avait très probablement trouvé une association entre des doses cumulées plus élevées et la survie, car "pour recevoir une dose cumulée plus élevée, il fallait être en vie". Le problème est appelé un biais de temps immortel. Les patients n'ont pas été randomisés pour recevoir des doses plus élevées ou non ; au lieu de cela, cela a été fait à la discrétion des médecins, a déclaré Schluger.

Boulware nous a également dit que l'étude souffrait d'un biais temporel immortel, qu'il a qualifié de "concept statistique de base". L'analyse compare "les personnes qui ont survécu 10 jours aux personnes qui n'ont pas survécu 10 jours", a-t-il déclaré dans une interview. « Sans surprise, les personnes qui survivent 10 jours font mieux. »

Les groupes comparés par l'étude "doivent être définis au départ, sinon c'est un biais", a-t-il déclaré dans une série de tweets sur la préimpression.

Pour ce qui est de tirer des conclusions sur l'hydroxychloroquine, l'étude "ne compare pas l'obtention d'hydroxychloroquine avec le fait de ne pas l'obtenir", a déclaré Boulware. La grande majorité de tous les patients ont reçu le médicament.

"Ceci ne sera pas publié", a déclaré Boulware. "Tout journal légitime reconnaîtra le problème avec l'analyse."

Smith s'est opposé à la critique du biais temporel immortel, nous envoyant par courrier électronique une liste de plusieurs raisons pour lesquelles il pensait que l'étude n'avait pas un tel biais. Il a déclaré qu'une "dose plus élevée d'HCQ seule n'était pas associée à une augmentation de la survie" et que les patients dépasseraient les seuils de dose cumulative plus élevés - 3 grammes d'hydroxychloroquine et 1 gramme d'azithromycine - au cinquième jour d'hospitalisation, s'ils étaient prescrit cela et a commencé le premier jour. Il a déclaré que "la grande majorité des patients étaient en vie assez longtemps" pour avoir reçu les doses cumulatives les plus élevées, encore une fois s'il leur avait été prescrit.

Il a également cité le dosage cumulatif d'hydroxychloroquine basé sur le poids, affirmant qu'il "était plus fortement associé à la survie que la dose cumulative absolue de HCQ" et que les patients plus jeunes pèsent plus.

« Quand on utilise une dose cumulative de HCQ basée sur le poids, les plus jeunes [patients] descendre dans l'échelle relative et plus [patients] en haut. Le dosage basé sur le poids, cependant, supprime ou réduit considérablement la possibilité d'un biais de temps immortel, ce qui signifie qu'il supprime les chances que la dose cumulative de HCQ soit un marqueur de survie, sans lien de causalité.

Mais Schluger et Boulware n'étaient pas d'accord.

"En décrivant" le dosage cumulatif ", c'est l'essence du biais temporel immortel", a déclaré Boulware dans un e-mail. Ajuster le poids ne résout pas cela, a-t-il déclaré. « Le poids est un facteur de risque de mortalité liée au COVID, donc en ajustant le dosage basé sur le poids, on ajuste le risque sous-jacent de mortalité due au poids. L'analyse appropriée reste un modèle de régression de Cox dépendant du temps. On pourrait inclure le poids comme covariable dans le modèle. Ils ne l'ont pas fait (mais l'ont pu).

"Dr. L'étude de Smith est certainement un exemple de biais temporel immortel, comme de nombreuses personnes l'ont souligné », a déclaré Schluger. "Il n'y a aucune indication dans le document que l'hydroxychloroquine a été administrée par dosage basé sur le poids. Ce n'était pas le cas. Il s'est avéré que les patients qui ont reçu un total de 2-3 grammes de HCQ avaient reçu une dose cumulée de mg/kg plus élevée, mais c'est parce qu'ils étaient en vie assez longtemps pour en avoir reçu autant. Ce n'était pas comme s'ils recevaient intentionnellement cette dose cumulative totale plus élevée basée sur le poids le jour 1 ou 2 de l'hospitalisation, et c'est pourquoi il s'agit clairement d'un exemple de biais temporel immortel.

Aucun des statisticiens qui ont analysé les données via un modèle causal n'est nommé auteur de l'étude, a déclaré Smith. Il nous a dit qu'il avait proposé la co-paternité aux statisticiens, mais que les cadres supérieurs de l'entreprise ne voulaient pas être associés à l'hydroxychloroquine.

Dans l'ensemble, Schluger a déclaré: "L'étude est une petite étude rétrospective, et toute affirmation définitive basée sur ses résultats doit être prise avec un très gros grain de sel."

Schluger a déclaré dans un e-mail qu'il y avait "plusieurs différences évidentes qui sont frappantes" entre les patients qui ont survécu et ceux qui sont décédés, notamment que ces derniers avaient en moyenne 13 ans de plus. "C'est une énorme différence, et l'âge a toujours été le facteur de risque de mortalité le plus important."

Smith nous a dit qu'il rendrait publique la base de données de l'étude. Et il nous a dit que l'article avait été soumis à la revue PLOS ONE et qu'il passe par le processus d'examen par les pairs. Il a dit que cela faisait plus de quatre semaines (et maintenant, ce serait plus de cinq semaines). "Je n'ai jamais vu un écart comme celui-ci", a-t-il déclaré à propos du temps que cela prenait, et il a déclaré que le journal consultait un quatrième critique, ce qui, selon lui, était inhabituel.

PLOS ONE n'a pas confirmé si la prépublication avait été soumise à la revue, citant sa politique de confidentialité. David Knutson, directeur principal des communications pour la revue, nous a dit que le délai moyen entre la soumission et la publication est d'environ 160 jours, un processus qui implique « plusieurs cycles d'examen par les pairs », des révisions par l'auteur et les commentaires des examinateurs. "La plupart des articles de PLOS ONE reçoivent la contribution de deux arbitres et de l'éditeur de traitement, bien que le nombre d'examinateurs puisse varier en fonction de l'article et de l'expertise de l'éditeur de traitement", a-t-il déclaré.

Note de l'éditeur : le projet COVID-19/Vaccination de SciCheck est rendu possible grâce à une subvention de la Fondation Robert Wood Johnson. La fondation n'a aucun contrôle sur nos décisions éditoriales et les opinions exprimées dans nos articles ne reflètent pas nécessairement les vues de la fondation. L'objectif du projet est d'augmenter l'exposition à des informations précises sur le COVID-19 et les vaccins, tout en réduisant l'impact de la désinformation.

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