Par Jon Cohen Jul. 1er 2021, 14 :30
Le reportage COVID-19 de Science est soutenu par la Fondation Heising-Simons.
À part la réalisation d'un essai clinique contrôlé par placebo d'une durée de plusieurs mois et impliquant des dizaines de milliers de personnes, y a-t-il un moyen d'être sûr qu'un vaccin COVID-19 fonctionnera ? De nombreux chercheurs soutiennent que le succès de plusieurs vaccins désormais largement utilisés offre un raccourci : il suffit d'évaluer la capacité d'un vaccin à provoquer des anticorps dits neutralisants, qui se lient au virus et l'empêchent de pénétrer dans les cellules. Mais plusieurs études récentes, la dernière publiée en tant que prépublication le 24 juin, indiquent d'autres "corrélats de protection" : des anticorps "de liaison" - qui s'accrochent au virus mais ne bloquent pas l'entrée - et un autre ensemble de guerriers immunitaires appelés T cellules.
Les décisions vaccinales pourraient bientôt dépendre d'une meilleure compréhension de ces acteurs de soutien. Plusieurs entreprises développent des mises à jour de leurs vaccins COVID-19 adaptées pour se protéger contre les nouvelles variantes virales, et elles espèrent que les agences de réglementation n'exigeront pas qu'elles montrent leur efficacité dans les grands essais cliniques, qui sont non seulement longs et coûteux, mais aussi de plus en plus lourd sur le plan éthique parce que certains des participants reçoivent un placebo même si des vaccins éprouvés sont maintenant disponibles.
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Avec un corrélat de protection établi, les essais peuvent donner un vaccin mis à jour à un groupe beaucoup plus restreint de participants, puis vérifier s'ils produisent les réponses immunitaires révélatrices. (C'est ainsi que les mises à jour annuelles des vaccins contre la grippe sont approuvées.) Les responsables de la santé peuvent également se tourner vers les corrélats lorsqu'ils envisagent de donner la priorité aux vaccins COVID-19 existants, autorisant de nouvelles combinaisons « mix and match », ou même lorsqu'ils prennent des décisions concernant des vaccins entièrement nouveaux.
Mais trouver des corrélats solides a été difficile. Au cours des méga-essais qui ont conduit à l'autorisation des vaccins COVID-19, les enquêteurs ont surveillé les réponses en anticorps et essayé de les corréler avec leurs chances que les participants tombent malades. Cependant, différents essais ont utilisé différents dosages d'anticorps et différentes définitions du COVID-19 léger, le principal critère d'évaluation des essais. "C'est l'anarchie parce que ça a toujours été l'anarchie", déclare John Moore, immunologiste chez Weill Cornell Medicine. « Vous faites affaire avec différents laboratoires universitaires et différentes entreprises, et les entreprises ont tendance à ne pas se parler. » De nombreux essais manquaient également de la puissance statistique pour mesurer la protection contre l'hospitalisation et la mort, sans doute la tâche la plus importante d'un vaccin COVID-19. Et peu d'essais ont même examiné attentivement les cellules T, qui sont beaucoup plus lourdes à mesurer.
Pourtant, deux études – publiées pour la première fois sous forme de prépublications en mars ici et ici – ont confirmé la prédiction de Moore et de nombreux autres scientifiques selon laquelle les anticorps neutralisants («neutres») jouent un rôle clé. Pour «normaliser» les différents tests utilisés dans les essais, ils ont comparé les niveaux d'anticorps induits par chaque vaccin avec des anticorps trouvés chez des personnes naturellement infectées dans le groupe placebo de l'essai. Dans les deux analyses, les vaccins qui ont déclenché des niveaux de neuts plus élevés que ceux généralement observés chez les personnes guéries offraient la meilleure protection – une preuve solide d'une corrélation, selon Moore.
"C'est un grand soulagement pour moi", déclare Penny Moore, virologue au National Health Laboratory Service en Afrique du Sud, qui a aidé à mesurer les réponses immunitaires protectrices dans différents essais de vaccins et a été "vraiment perplexe" par les résultats. Mais elle et d'autres suspects de neuts sont loin de toute l'histoire. « Je ne peux tout simplement pas déterminer pour ma vie combien [other immune responses] contribuent et où ils contribuent », dit-elle.
Au cours des essais d'efficacité des vaccins à ARN messager (ARNm) réalisés par la collaboration Pfizer-BioNTech et Moderna, par exemple, la première injection des deux vaccins a déclenché des niveaux à peine mesurables d'anticorps neutralisants, tout en offrant une protection substantielle. "Cela suggère qu'il y a plus que des anticorps neutralisants qui se passent ici", explique David Montefiori, immunologiste à l'Université Duke qui dirige un laboratoire qui mesure les neuts pour une poignée d'essais de vaccins COVID-19 parrainés par le gouvernement américain. Les Neuts n'ont monté en flèche qu'après la deuxième injection d'ARNm, lorsque la protection a atteint plus de 90 %.
Les cellules T, qui coordonnent les cellules B qui produisent des anticorps mais qui éliminent également les cellules infectées lorsque les neuts faiblit, semblent renforcer la défense. Dans une étude publiée en février qui comprenait 12 patients dont le COVID-19 allait de léger à mortel, une équipe dirigée par l'immunologiste Antonio Bertoletti de la Duke–National University of Singapore Medical School a signalé que les patients qui avaient très tôt les niveaux de système immunitaire les plus élevés les messagers qui déclenchent l'action des cellules T - un moyen indirect, mais relativement simple, de mesurer leur présence - avaient une maladie plus bénigne car ils éliminaient l'infection plus rapidement.
Penny Moore et ses collègues ont également trouvé un soutien pour un rôle des cellules T. Dans une prépublication du 11 juin, ils ont signalé que 96% des participants à un essai d'efficacité du vaccin COVID-19 produit par Johnson & Johnson (J&J) ont fabriqué des anticorps qui neutralisaient une souche virale dès le début de la pandémie, mais seulement 19% avaient des anticorps qui neutralisé la variante bêta, qui est répandue en Afrique du Sud et tristement célèbre pour esquiver les neuts. Pourtant, malgré la variante, le vaccin est resté protecteur contre le COVID-19 modéré et sévère. "Je pense qu'il est tout à fait plausible … que les cellules T fassent quelque chose de vraiment utile ici", déclare Penny Moore. Une étude sur des singes avec ce vaccin, publiée dans Nature l'année dernière, a également montré que les lymphocytes T contribuaient considérablement au contrôle du virus si les niveaux de neuts n'étaient pas assez élevés pour faire le travail.
Le système immunitaire découvre comment utiliser toutes les armes à sa disposition.
Shane Crotty, Institut d'immunologie de La Jolla
Les anticorps de liaison peuvent également être plus importants que les chercheurs ne le supposaient. La prépublication du 24 juin, réalisée par des chercheurs de l'Université d'Oxford, a révélé que des niveaux élevés de neuts étaient corrélés à la protection de 80 % obtenue 28 jours après que les participants au Royaume-Uni ont reçu deux injections du vaccin que l'équipe a développé avec AstraZeneca. Mais creuser plus profondément dans les données a révélé que les anticorps de liaison étaient aussi bons qu'un corrélat, sinon meilleur.
On ne sait pas exactement pourquoi, car les anticorps de liaison ne bloquent pas directement le processus d'infection. Une possibilité est qu'ils rendent le virus plus susceptible d'être englouti par des macrophages ou d'autres cellules qui ingèrent des intrus. Ce mécanisme, appelé phagocytose, protégeait les enfants d'un COVID-19 sévère, a rapporté l'immunologiste Galit Alter du Ragon Institute of MGH, MIT et Harvard dans Nature Medicine en mars. Là encore, il se peut que les anticorps de liaison soient produits en parallèle avec les neuts, mais à des niveaux plus élevés, et soient simplement un marqueur de substitution.
Les travaux du virologue Shane Crotty et Alessandro Sette de l'Institut d'immunologie de La Jolla ont montré que les gens gèrent le SRAS-CoV-2 plus efficacement s'ils ont des cellules T et des anticorps fonctionnant en synchronisation, comme ils l'ont montré dans une étude des réactions immunitaires de 24 Patients atteints de COVID-19 dont la maladie allait de légère à mortelle. "Le système immunitaire trouve comment utiliser toutes les armes à sa disposition", explique Crotty.
L'Afrique du Sud, qui a moins de 1% de sa population entièrement vaccinée au milieu d'une épidémie qui explose, a montré les pièges potentiels de trop insister sur les neuts. En février, le pays a abandonné le vaccin AstraZeneca-Oxford après avoir eu une efficacité décevante de 22% contre une maladie bénigne dans un grand essai. Les analyses des tubes à essai semblaient étayer la décision : les anticorps déclenchés par le vaccin avaient un pouvoir neutralisant beaucoup moins important contre la variante bêta, qui représentait alors presque toutes les infections. Mais l'étude de Penny Moore sur le vaccin J&J a par la suite montré que des niveaux décevants d'anticorps neutralisants n'empêchent pas un vaccin d'offrir une bonne protection contre une maladie grave. « Notre obsession pour les neuts signifie peut-être que nous avons raté une opportunité ici pour AstraZeneca », dit-elle.
D'autres scientifiques rétorquent qu'il est logique d'utiliser des neuts comme jauge pour classer les pouvoirs relatifs des différents vaccins, mais reconnaissent que cela nécessitera des tests standardisés. Des chercheurs chinois dans le numéro du 23 juin de Vaccine ont publié des normes nationales pour les tests de neutralisation du SRAS-CoV-2. "Cela n'a pas été la priorité la plus importante, mais cela va le devenir si nous nous éloignons des essais de phase 3", a déclaré John Moore.
Le tableau étant encore flou, les régulateurs doivent décider si les corrélats de protection devraient offrir aux fabricants de vaccins un raccourci pour mettre sur le marché des produits améliorés. Pfizer et Moderna développent des candidats de nouvelle génération conçus pour créer des niveaux élevés d'anticorps neutralisants contre la variante bêta, et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a indiqué qu'elle accepterait ce corrélat de protection pour les décisions d'approbation. "Même si nous n'obtenons peut-être pas le substitut parfait - cela pourrait médier une protection partielle - cela pourrait être suffisant", déclare Peter Gilbert, un biostatisticien qui conçoit des essais cliniques au Fred Hutchinson Cancer Research Center. "Nous n'avons pas besoin de perfection ici."
Mais Alter craint que les régulateurs qui s'appuient sur des neutres n'approuvent des injections de rappel inutiles simplement parce qu'ils surpassent les injections existantes sur cette mesure. "Si [regulators] ne vous adaptez pas, nous allons finir par surbooster, et nous allons rendre les compagnies pharmaceutiques vraiment heureuses », dit-elle.
Il est également difficile de savoir si un corrélat convaincant d'un vaccin qui utilise, par exemple, l'ARNm, s'applique à celui qui utilise une plate-forme différente comme un vecteur viral. "Nous espérons avoir plus de corrélats immunitaires d'informations sur la protection avant les mises à jour à ce sujet", a déclaré Peter Marks, qui dirige la division des vaccins de la FDA.
Avec plus d'une douzaine de vaccins actuellement utilisés, cette information pourrait arriver bientôt, dit Sette. Bien que les entreprises contrôlent généralement les données des essais cliniques, les laboratoires universitaires peuvent désormais comparer les receveurs de différents vaccins, dit-il. "Au cours des prochains mois, tous les différents laboratoires généreront des analyses de ce que font les différents vaccins et une grande quantité de données seront générées dans les laboratoires universitaires", a déclaré Sette. « Il va y avoir une mine d’informations fondamentale. »
