Les chercheurs viennent d'établir une base structurelle pour deux épitopes de glycoprotéines de pointe du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui sont limités aux molécules A2 de l'antigène leucocytaire humain (HLA). Plus précisément, ils sont impliqués dans la présentation de peptides antigéniques à des lymphocytes T spécifiques et reconnus par des récepteurs de cellules T publics et privés. La recherche est actuellement disponible sur le serveur de préimpression bioRxiv*.

Étude  : Base structurelle pour la reconnaissance de deux épitopes de pointe du SRAS-CoV-2 restreints par HLA-A2 par les récepteurs publics et privés des cellules T. Crédit d'image : Meletios Verras/Shutterstock

Les récepteurs publics et privés des cellules T du SRAS-CoV-2 pourraient être cruciaux pour les vaccins contre le pan-coronavirus

Bien que les vaccins actuels contre la maladie à coronavirus (COVID-19) causés par le SRAS-CoV-2 soient efficaces contre ce virus (malgré une capacité de neutralisation plus faible contre des variantes virales spécifiques), un Saint Graal serait un vaccin pan-coronavirus qui pourrait protéger contre l'infection avec des coronavirus émergents potentiels (et pas seulement le SARS-CoV-2).

Pour y parvenir, davantage de connaissances en immunologie fondamentale sont nécessaires. Par exemple, nous avons une abondance de données structurelles sur les anticorps neutralisants, mais pas tellement sur les cellules T qui ont un rôle central dans la lutte contre l'infection et la formation d'une réponse de mémoire immunitaire à long terme.

En d'autres termes, alors que nous avons une image assez détaillée de la réponse des cellules B et de la production d'anticorps lorsque l'organisme humain est confronté au SRAS-CoV-2, nous manquons d'informations spécifiques sur les récepteurs spécifiques des cellules T (TCR) pour le SRAS-CoV-2. (mais aussi d'autres coronavirus) qui sont liés à leurs cibles peptide-CMH et qui orchestrent essentiellement la réponse antivirale.

Dans la majorité des réponses des cellules T, les répertoires de TCR qui sont évoqués par un épitope antigénique particulier diffèrent entre les individus (également connus sous le nom de réponses des cellules T privées) ; à l'inverse, certains autres répertoires de TCR spécifiques d'épitopes contiennent des TCR qui sont habituellement rencontrés chez de multiples individus non apparentés (également connus sous le nom de réponses des cellules T publiques).

Dans cette nouvelle étude, un groupe de recherche de l'Université du Maryland aux États-Unis, de l'Université de Chine du Sud et du Centre national de recherche en hématologie de Moscou (Russie) visait à examiner en profondeur les TCR publics et privés afin d'éclairer la conception de vaccins potentiels. efforts.

Analyse de structure, de liaison et de calcul

En bref, en utilisant une méthodologie de pointe et une analyse informatique, cette étude a révélé les structures cristallines d'un TCR public et d'un privé SARS-CoV-2. Plus précisément, il s'agissait d'un épitope immunodominant mais variable (YLQ) et d'un épitope conservé mais moins couramment ciblé (RLQ).

Ces TCR spécifiques ont ensuite été testés pour la réactivité croisée avec d'autres coronavirus humains (notamment le SARS-CoV et le MERS d'origine, mais aussi les coronavirus saisonniers tels que HKU1, NL63 et OC43) avec l'utilisation de peptides homologues aux épitopes YLQ et RLQ du SRAS. -CoV-2.

La capacité des TCR susmentionnés YLQ et RLQ à reconnaître deux variants d'épitopes naturels trouvés dans la base de données GISAID et représentant les mutations les plus courantes parmi les séquences de glycoprotéines de pointe du SRAS-CoV-2 a également été testée. Toutes les interactions ont été testées en utilisant des analyses structurelles détaillées.

Haute spécificité des récepteurs des lymphocytes T humains

En combinaison avec des expériences de liaison spécifiques et une analyse informatique méticuleuse, la détermination structurelle a souligné une spécificité assez exquise des TCR humains envers deux épitopes de cellules T spécifiques du SRAS-CoV-2, qui est le nœud de cette étude.

En outre, la base de la sélection de gènes de lignée germinale variables alpha et bêta des récepteurs des cellules T humains particuliers par le public, mais pas le TCR privé, a également été révélée dans les structures, ainsi que la propension des deux TCR à discerner des variantes naturelles de YLQ et RLQ. – mais pas les épitopes homologues des coronavirus saisonniers humains, ce qui était une découverte passionnante.

Enfin, les chercheurs ont également découvert que deux variantes naturelles des épitopes YLQ et RLQ hébergeant les mutations épitopiques les plus fréquentes dans la base de données GISAID activaient les cellules T dans des tests fonctionnels presque aussi efficacement que les épitopes de type sauvage.

Conformations des peptides RLQ et YLQ liés à HLA-A2. (a) Vue latérale de deux molécules RLQ-HLA-A2 superposées dans l'unité asymétrique du cristal. Les atomes de carbone des peptides RLQ superposés sont verts ou gris ; les atomes d'azote sont bleus; les atomes d'oxygène sont rouges. HLAA2 est gris. Les marqueurs de résidus pour RLQ sont alignés avec l'atome de carbone du résidu respectif. (b) Vue latérale de deux molécules YLQ-HLA-A2 superposées dans l'unité asymétrique du cristal. Les atomes de carbone des peptides YLQ superposés sont violets ou gris.

Vers un vaccin universel

En exposant la base mécanistique du ciblage par TCR d'un site immunodominant mais variable, ainsi que d'un site conservé et moins couramment ciblé, cette étude importante nous a fourni des informations utiles pour nos efforts futurs de conception rationnelle de vaccins et d'efforts d'optimisation.

« Une considération supplémentaire dans la conception d'un vaccin contre le pancoronavirus est l'induction efficace des réponses des lymphocytes T aux épitopes qui sont conservés à travers les coronavirus, tels que l'épitope RLQ », déclarent les auteurs de l'étude dans cet article bioRxiv.

"Ce point est souligné par cette étude, où grâce à une détermination structurelle, des expériences de liaison et une analyse informatique, nous avons mis en évidence la spécificité exquise des TCR humains qui ciblent deux épitopes de cellules T du SRAS-CoV-2", ajoutent-ils.

Par conséquent, ces découvertes sont un autre pas en avant vers le développement de vaccins durables qui montreront également une immunité protectrice croisée contre de nombreux coronavirus différents (et potentiellement émergents).

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.