Voici un nouvel article (en accès libre) d'une grande équipe multicentrique d'auteurs appelant à la prudence sur de nombreux rapports d'écrans de réutilisation de petites molécules contre l'activité des coronavirus. La liste des médicaments qui ont montré une activité in vitro est longue, et la liste des cibles potentielles l'est également. Mais quand vous regardez ces cibles, il est difficile de démêler les choses - par exemple, de nombreux composés qui sont des ligands nanomolaires aux récepteurs sigma ont montré une activité, mais d'autres ligands nanomolaires sont inactifs. (Bien sûr, il existe énormément de ligands des récepteurs sigma, et si cela s'était avéré être une cible antivirale, ce serait la première utilisation solide de sigma dont je me souvienne). La même situation vaut pour les autres cibles proposées; il y a beaucoup de preuves contradictoires et contradictoires.
Cependant, le nouvel article démontre clairement qu'il existe un mécanisme sous-jacent : la rupture de la membrane par la phospholipidose. Les petites molécules qui ont un groupe cationique chargé et une autre région très lipophile ont tendance à causer ce problème à des concentrations plus élevées. De telles molécules semblent perturber la dégradation et le recyclage des lipides lorsqu'elles s'accumulent dans des compartiments cellulaires comme les endosomes et les lysosomes, et les effets peuvent être observés dans ces structures et d'autres membranes cellulaires à mesure que les phospholipides en excès s'accumulent.
Comme le soulignent les auteurs, ces voies sont également essentielles pour l'infection virale, de sorte que ce type de problème apparaîtrait comme un effet antiviral dans les tests cellulaires. Le coronavirus (et bien d'autres) dépend du détournement de la manipulation de la membrane à l'intérieur de la cellule afin de se répliquer, donc affecter les voies des phospholipides peut perturber cela. Mais ce n'est pas quelque chose que vous pouvez traduire en un véritable effet thérapeutique, bien sûr. D'une part, vous avez besoin de fortes concentrations de médicaments. Ceux-ci peuvent être atteints dans les tests cellulaires, mais ce n'est pas aussi facile de le faire in vivo. Et plus important encore, la phospholipidose est une mauvaise chose en soi et n'est pas le genre d'effet que vous souhaitez utiliser pour lutter contre les infections virales. C'est quelque chose que tout le monde devra garder à l'esprit pour l'avenir :
Ce mécanisme apparemment général peut être responsable de nombreux succès de réorientation de médicaments contre le SRAS-CoV-2, et d'une quantité extraordinaire d'efforts et de ressources consacrées à la découverte de médicaments contre cette maladie. Nous explorons la prévalence de cette confusion dans les études de réorientation du SRAS-CoV-2, la corrélation entre la phospholipidose et l'inhibition de l'infection virale et la manière d'éliminer rapidement de tels hits afin de se concentrer sur les médicaments ayant un réel potentiel contre le COVID-19 et contre les nouvelles pandémies. encore à surgir.
L'article montre une forte corrélation entre l'induction de la phospholipidose et l'activité antivirale in vitro à travers un large éventail de composés. Il est intéressant de noter que la liste des molécules qui induisent cet effet comprend l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, et l'article émet l'hypothèse qu'il s'agit bien de la source de leur activité dans les tests cellulaires d'infection virale. Mais les composés les plus puissants ne pouvaient toujours pas se traduire par une efficacité in vivo dans des modèles de rongeurs, probablement pour la seule raison mentionnée ci-dessus. C'est un artefact, un faux positif, et les gens devraient en être conscients et arrêter de le poursuivre. Cela nous coûte :
Le coût pour la communauté des investissements dans ce qui semble être une confusion mérite d'être pris en compte pour les futures pandémies. Selon le tableau de bord COVID-19 de DrugBank (49), qui s'inspire d'essais cliniques américains et internationaux, les CAD prétendument antiviraux ont été promus dans un étonnant 316 essais cliniques de phase I à phase III contre COVID-19. Alors que 57% d'entre eux étudient l'hydroxychloroquine (Fig. 3A, rangée du haut) ou la chloroquine, qui induisent une phospholipidose, il reste encore 136 essais sur 33 autres inducteurs de phospholipidose prédits ou connus. En utilisant des estimations prudentes (50, 51), les dépenses de la seule composante des essais cliniques, au cours de la dernière année, pour les CAD induisant une phospholipidose peuvent dépasser 6 milliards de dollars américains (tableau S9).
Cela aurait pu être mieux utilisé, clairement. L'une des choses que j'espère vivement que nous retirerons de cette expérience pandémique est la prise de conscience que notre infrastructure de recherche biomédicale n'était à bien des égards pas prête pour cela et n'a pas toujours bien réagi. L'histoire du développement du vaccin a été très positive, heureusement, mais si nous rencontrons un agent pathogène contre lequel il est plus difficile de se vacciner – et il y en a beaucoup – alors nous serons renvoyés aux approches à petites molécules, entre autres. Dans ce cas, nous ferions mieux de ne pas dépenser des milliards de dollars pour des dizaines d'essais cliniques inutiles avec des molécules qui n'ont aucune chance de fonctionner réellement. Droite?
