Depuis mars dernier, des équipes de recherche du monde entier ont parcouru les génomes de plus de 100 000 personnes atteintes de COVID-19, dans l'espoir de trouver des indices génétiques sur qui sera le plus durement touché par une infection par le virus SARS-CoV-2. Ce qui a émergé de cet effort est une douzaine de variantes génétiques qui ont une forte association statistique avec les chances d'une personne de développer COVID-19 et de devenir gravement malade de la maladie, rapportent les équipes dans une analyse sommaire publiée le 8 juillet dans Nature1.

« Il y avait en fait quelques variantes génétiques très courantes qui étaient vraiment importantes dans COVID-19 », explique Guillaume Butler-Laporte, médecin spécialiste des maladies infectieuses et épidémiologiste génétique à l'Université McGill à Montréal, Canada. "Je ne pense pas que nous nous attendions à les trouver si clairement."

Les équipes vaguement alignées impliquées dans l'analyse comprennent à la fois des laboratoires universitaires et des entreprises privées telles que les sociétés américaines 23andMe et AncestryDNA, et ont régulièrement publié leurs travaux au cours de la dernière année. Connus collectivement sous le nom de COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI), ils ont d'abord publié leur résumé – une fusion de 46 études distinctes couvrant, au moment de l'analyse, près de 50 000 personnes atteintes de COVID-19 – sur le serveur de préimpression medRxiv en mars.

Les associations génétiques qu'ils ont trouvées augmentent le risque d'une quantité relativement faible, bien que certaines des augmentations soient comparables à celles des facteurs de risque tels que l'obésité, le diabète et d'autres problèmes de santé sous-jacents (voir « Variantes génétiques qui modifient le risque de COVID-19 »).

Mais les résultats peuvent faire la lumière sur les mécanismes biologiques de la maladie et suggérer les médicaments à tester, explique Kenneth Baillie, médecin de soins intensifs et généticien à l'Université d'Édimbourg, au Royaume-Uni. Dans d'autres recherches, les scientifiques ont également sélectionné des mutations génétiques rares - contrairement aux variantes relativement courantes répertoriées dans la dernière étude HGI - qui pourraient également expliquer les causes profondes d'une maladie grave.

Tout le monde n'est pas convaincu que le travail génétique donne un aperçu immédiat. "Nous commençons à obtenir une assez bonne carte génétique", déclare Julian Knight, généticien humain à l'Université d'Oxford, au Royaume-Uni. « Déplacer cela là où nous avons de bonnes cibles médicamenteuses ou une compréhension de la variabilité de la maladie, ce sera un grand pas. » Ceci, dit-il, est un problème typique pour la recherche qui essaie de lier les variations communes des génomes avec le risque de maladies complexes.

Et Kári Stefánsson, directeur général de deCODE Genetics à Reykjavik et membre du HGI, ne pense pas que le travail pour trouver des « hits » génétiques ait été particulièrement fructueux – du moins jusqu'à présent. Pourtant, Stefansson déclare : « Je pense qu'il est extrêmement important de suivre autant d'entre eux que possible. Vous pourrez peut-être trouver un mécanisme d'une importance majeure.

Bien que les généticiens n'aient pas encore toutes les réponses, ils sont passés très rapidement à défaire les associations avec COVID-19, explique Brent Richards, généticien et endocrinologue à l'Université McGill qui fait partie du HGI. « La communauté de la génétique humaine n’a pas beaucoup dormi cette année », dit-il.

Hits génétiques pour COVID-19

Le HGI fonctionnait moins comme un consortium axé sur un seul projet fédérateur, et plus comme un centre d'échange de collaborations, d'accompagnement et de conseil. Les équipes étaient libres de publier leurs propres études, tout en contribuant à des études groupées qui combinaient les efforts individuels. «Il s'agissait simplement de créer un endroit où les gens se sentiraient à l'aise ensemble et travailleraient ensemble», explique Andrea Ganna, une généticienne statistique qui a cofondé le HGI avec le généticien Mark Daly; les deux sont à l'Université d'Helsinki et au Broad Institute de Cambridge, Massachusetts.

Ganna est une spécialiste des études d'association pangénomique (GWAS) - le pain et le beurre de l'épidémiologie génétique. Ceux-ci examinent des centaines de milliers de différences d'ADN à une lettre relativement courantes dans le génome chez un grand nombre de personnes, pour voir si certaines sont enrichies chez les personnes atteintes d'une maladie ou d'un trait particulier. Il était inévitable que les gens appliquent GWAS à COVID-19, dit Ganna.

Une variante génomique identifiée par l'équipe de Baillie et confirmée dans d'autres efforts HGI est proche d'une famille de gènes antiviraux appelés OEA (oligoadénylate synthase). Les gènes activent des enzymes qui mâchent l'ARN viral, et des études HGI1,2 montrent qu'une variante qui entraîne une baisse des taux circulants de l'enzyme OAS1 dans les poumons augmente le risque d'infection, d'hospitalisation et de maladie grave. La plupart des coronavirus contrecarrent cette protection en utilisant des protéines appelées PDE ou phosphodiestérases, mais le SARS-CoV-2 ne produit pas de PDE. "Cela pourrait donc fournir un talon d'Achille", explique Richards, qui connaît les sociétés pharmaceutiques qui poursuivent la cible, mais refuse de révéler les détails. Sur la base de l'association génétique, les médicaments connus sous le nom d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 12 devraient renforcer les défenses antivirales naturelles, dit Baillie.

Une autre variante repérée par l'équipe de Baillie et confirmée dans d'autres COVID-19 GWAS est proche d'un gène qui code une partie d'un récepteur cellulaire pour des molécules appelées interférons1, qui sont bien connues pour stimuler les réponses immunitaires des personnes aux virus. En raison de ce rôle antiviral, un type de molécule d'interféron avait déjà été testé dans des essais, avant que l'association génétique ne soit révélée. C’était l’un des premiers médicaments inclus dans l’essai « Solidarité » parrainé par l’Organisation mondiale de la santé sur les traitements COVID-19, mais n’a pas aidé les patients. Il est possible que la prédiction génétique soit fausse, dit Baillie, mais il se peut que l'interféron doive être administré plus tôt dans l'infection, ou d'une manière différente des injections sous-cutanées ou intraveineuses que les participants à l'essai Solidarity ont reçues.

Baillie dit également que d'autres associations génétiques sont maintenant utilisées pour prioriser les traitements. Un exemple est l'essai RECOVERY basé au Royaume-Uni, largement salué, qui a montré le plus célèbre des avantages d'un stéroïde commun pour les personnes atteintes de COVID-193 sévère. L'essai utilise des données génétiques pour aider à sélectionner des médicaments à tester, notamment un médicament contre la polyarthrite rhumatoïde appelé baricitinib et un traitement contre le psoriasis et la sclérose en plaques appelé fumarate de diméthyle, explique Baillie, qui fait partie de l'effort.

Le baricitinib inhibe la protéine codée par un gène, TYK2, qui était associé au COVID-192 potentiellement mortel. La relation entre l'activité de TYK2 et le risque de COVID-19 sévère n'est pas claire d'après les études génétiques, "mais cela a fourni une grande source supplémentaire de soutien à l'idée", explique Baillie. Le fumarate de diméthyle a été inclus en grande partie pour son rôle connu dans la répression d'un processus inflammatoire impliqué dans le COVID-19 sévère, mais les liens génétiques ont fourni un soutien supplémentaire pour le tester dans RECOVERY, explique Baillie.

GWAS, cependant, a également la réputation de fournir des résultats époustouflants. Cela s'est également produit avec COVID-19 : l'association la plus forte entre n'importe quelle variante de gène et COVID-19 sévère réside dans une région mal étudiée du chromosome 31. « Nous ne savons toujours pas, en tant que communauté scientifique, pourquoi c'est si important », dit Butler-Laporte. La région du chromosome 3 comprend plusieurs gènes impliqués dans la signalisation immunitaire, la biologie pulmonaire et d'autres mécanismes plausibles. Mais on ne sait pas lequel de ces gènes explique l'association avec COVID-19.

Les personnes porteuses de cette variante du gène sont environ deux fois plus susceptibles que les autres d'être hospitalisées avec COVID-19. Une étude4 dirigée par Richards, Ganna et Tomoko Nakanishi, généticienne et pneumologue à McGill, a révélé que la variante augmente les chances que les personnes âgées de 60 ans ou moins tombent gravement malades ou meurent de COVID-19 autant et peut-être même plus que le risque facteurs tels que le diabète, l'obésité et la maladie pulmonaire obstructive chronique.

Scores de risque

À la suite de telles associations, certains chercheurs étudient si les liens génétiques découverts dans GWAS pourraient être utilisés pour prédire le risque d'un individu d'une infection potentiellement mortelle par le SRAS-CoV-2. Les scores de risque, qui fusionnent les associations découvertes dans GWAS, ont été utilisés pour mesurer le risque d'un individu de maladies telles que le diabète de type 2, divers cancers et maladies cardiovasculaires.

Mais il n'est pas clair si cette approche pourrait fonctionner pour COVID-19 – ou est même nécessaire, étant donné la disponibilité des vaccins. En juin, une entreprise de Fitzroy, en Australie, appelée Genetic Technologies, a lancé un test de 175 $ US pour prédire le risque de développer un COVID-19 sévère. Mais elle repose aussi sur l'âge, le sexe et la santé, autant de facteurs qui améliorent significativement le pouvoir prédictif des associations GWAS5.

Le directeur scientifique Richard Allman a déclaré que le test de l'entreprise, qui a été développé et validé à l'aide des données de la base de données UK Biobank, pourrait être le plus utile pour les personnes d'âge moyen. La plupart auront un risque relativement faible de COVID-19 sévère, mais le test pourrait identifier les individus rares avec des chances considérablement augmentées (ou considérablement réduites) de développer une infection potentiellement mortelle. Le test de la société n'est actuellement disponible qu'aux États-Unis, par l'intermédiaire d'une société appelée Infinity BiologiX à Piscataway, New Jersey, et avec la consultation d'un professionnel de la santé. Pourtant, Genetic Technologies est en pourparlers avec des entreprises intéressées à proposer le test aux employés, dit Allman, qui dit ne pas avoir de chiffres de vente.

Nakanishi, Richards et Ganna disent qu'il n'est pas clair si le test a été suffisamment validé pour être fiable, mais cela ne signifie pas que de tels tests ne pourraient pas être une autre motivation pour les personnes à haut risque à se faire vacciner. « Cela pourrait exagérer certaines personnes qui s'inquiètent », ajoute Gillian Dite, biostatisticienne de Genetic Technologies.

Les études génétiques du COVID-19 – comme celles de la plupart des autres maladies – ont été majoritairement basées sur des personnes d'ascendance européenne. C'est un problème, dit Knight, en raison du fardeau mondial du COVID-19 et des taux élevés de maladie dans les groupes ethniques minoritaires dans des pays comme les États-Unis et le Royaume-Uni. « Nous devons vraiment investir dans la génétique dans ces populations. »

La diversification des études génétiques peut non seulement améliorer la compréhension des variantes à risque identifiées dans les populations européennes, mais aussi en identifier de nouvelles dans d'autres groupes. Un GWAS qui comprenait plus de 2 000 personnes hospitalisées avec COVID-19 au Japon6 a identifié de nombreuses variantes signalées par des études de populations européennes, ainsi qu'un gène immunitaire, appelé QUAI2, avec un rôle dans la production d'interféron qui n'avait pas été évoqué dans d'autres études. le QUAI2 La variante qui augmentait le risque de COVID-19 était relativement courante chez les Asiatiques de l'Est, mais très rare chez les personnes d'ascendance européenne, sud-asiatique et africaine. "Cela nous montre l'importance d'accroître la diversité dans la génétique de l'hôte de COVID-19", explique le chef de l'étude Yukinori Okada, généticien statistique à l'Université d'Osaka au Japon.

Mutations rares

Certains chercheurs estiment que l'approche GWAS, qui a trouvé des variantes courantes qui n'augmentent que légèrement le risque d'un individu, est moins fructueuse que de repérer des mutations beaucoup plus rares qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes par ailleurs en bonne santé sont en soins intensifs avec COVID-19.

C'est l'avis de Jean-Laurent Casanova, généticien à l'Université Rockefeller de New York. Il co-dirige un consortium appelé COVID Human Genetic Effort, qui a signalé en septembre 2020 7 mutations spotting chez les personnes atteintes de COVID-19 sévère qui désactivent les gènes impliqués dans une puissante réponse antivirale, appelée immunité aux interférons de type 1. (L'un des gènes dans lesquels ils ont trouvé des mutations, IFNAR2, qui code pour une sous-unité d'un récepteur d'interféron, a également été signalée par plusieurs GWAS.) Les mutations identifiées par l'équipe de Casanova étaient rares, mais dans une étude de suivi8, les chercheurs ont découvert que 10% des personnes atteintes de COVID-19 potentiellement mortelles produisaient des anticorps qui inactivent les interférons de type 1 – imitant les effets des mutations génétiques. Casanova dit que son équipe ne les a recherchés qu'après avoir identifié les mutations génétiques, soulignant la puissance de son approche pour indiquer de nouvelles lignes de recherche. « Essentiellement, ce que nous avons déchiffré est un mécanisme de pneumonie COVID-19 critique », dit-il.

Les mutations rares aux conséquences profondes sont "un formidable flambeau à utiliser" pour découvrir les mécanismes de la maladie, explique Akiko Iwasaki, immunologiste à l'Université Yale de New Haven, Connecticut, dont l'équipe étudie le rôle des "auto-anticorps", qui attaquent le système immunitaire du corps. défenses, en cas de COVID-19 sévère. Les effets des variantes communes identifiées dans GWAS pourraient être plus subtils, ajoute-t-elle, mais la manière impartiale dont elles sont identifiées signifie que les résultats peuvent donner du crédit aux idées d'autres disciplines, telles que l'immunologie. « Cela explique certaines des choses que nous voyons », dit-elle. "J'adore cet aspect-là."

Richards fait partie d'une équipe qui tente de reproduire la découverte génétique de Casanova, sans succès jusqu'à présent. Lui et ses collègues ont découvert que les mutations de 13 gènes d'interféron de type 1 n'étaient pas plus fréquentes chez près de 2 000 personnes atteintes de COVID-19 que chez les témoins non infectés9, faisant écho aux conclusions d'une analyse menée par des chercheurs de la société de biotechnologie Regeneron à Tarrytown, New York, qui a examiné les gènes codant pour les protéines chez plus d'un demi-million de participants à la biobanque britannique10. Cela ne signifie pas que les voies de l'interféron de type 1 ne sont pas importantes, dit Richards, et il convient que la connexion auto-anticorps semble prometteuse.

Alessandra Renieri, généticienne à l'Université de Sienne, en Italie, et l'un des premiers membres du HGI, déclare que les résultats de GWAS doivent être intégrés avec des liens vers des variantes rares et d'autres formes de diversité génétique si les chercheurs veulent bien comprendre la sensibilité au COVID-19, et de proposer des traitements. Elle fait partie d'une équipe qui a demandé l'autorisation aux régulateurs italiens de tester des thérapies basées sur des découvertes génétiques.

Par exemple, l'équipe souhaite tester un adjuvant (qui réveille le système immunitaire) chez des personnes présentant des mutations rares qui désactivent un gène de détection de virus appelé TLR7, qui pourrait être lié à un COVID-1911 grave. Il veut également tester si l'hormone testostérone pourrait être capable de prévenir le COVID-19 potentiellement mortel chez les hommes avec une variation commune dans un gène qui code un récepteur pour l'hormone, après avoir trouvé un lien entre le COVID-19 sévère et les variantes génétiques associées avec des niveaux réduits de testostérone circulant dans le sang12.

Selon les chercheurs, le succès de tels essais ne devrait pas être la seule mesure permettant de juger des fruits des études génétiques sur COVID-19. D'autres biologistes s'appuient sur les études génétiques pour donner un sens à leurs propres expériences sur le virus. Et des associations déroutantes telles que le lien du chromosome 3 pourraient révéler des informations importantes qui aident à traiter le COVID-19 – et quelle que soit la maladie causée par le prochain nouveau coronavirus.

Chaque nouvelle découverte génétique est comme une pièce d'un puzzle, dit Renieri. «Plusieurs pièces s'assemblent. Je suis sûr que l'image sera beaucoup plus claire dans un avenir très proche.