Laissant dans son sillage plus de 12 millions d'infections, plus de 550 000 décès et un bilan économique de plusieurs milliards de dollars à ce jour1, la pandémie de SRAS-CoV-2 a dévasté les plus vulnérables de notre société – les adultes de 65 ans ou plus, les personnes souffrant d'affections sous-jacentes et les personnes économiquement défavorisées.2 Un vaccin est nécessaire de toute urgence pour prévenir Covid-19 et ainsi endiguer les complications et les décès résultant de la transmission de la maladie.

Jackson et al. signaler maintenant dans le Journal résultats préliminaires d'un essai de phase 1 visant à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin ARNm contre le SRAS-CoV-2.3 La phase 1 concerne 45 adultes en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans, qui ont été assignés à recevoir le vaccin candidat à l'un des trois niveaux de dose (25 μg, 100 μg ou 250 μg) administrés en deux vaccinations à 28 jours d'intervalle. Ces résultats préliminaires représentent le premier des trois rapports de données d'une étude de phase 1 de ce vaccin candidat; un deuxième rapport comprenant des données similaires provenant d'adultes de plus de 55 ans et un rapport final résumant la sécurité et la durabilité de l'immunité pour les deux cohortes d'étude sont également prévus.

Figure 1. Figure 1. Voie de développement de vaccins traditionnels.

La rapidité avec laquelle ce vaccin a été développé est remarquable – depuis la publication des premières séquences du SRAS-CoV-2 jusqu'à la phase 1 en 6 mois, par rapport à un délai typique de 3 à 9 ans (figure 1). Le rythme rapide de développement des vaccins contre Covid-19 est rendu possible par plusieurs facteurs: la connaissance préalable du rôle de la protéine de pointe dans la pathogenèse des coronavirus et la preuve que la neutralisation des anticorps contre la protéine de pointe est importante pour l'immunité4,5; l'évolution des plateformes technologiques de vaccins à base d'acide nucléique qui permettent la création de vaccins et la fabrication rapide de milliers de doses une fois qu'une séquence génétique est connue6; et les activités de développement qui peuvent être menées en parallèle, plutôt que séquentiellement, sans augmenter les risques pour les participants à l'étude.

Les données d'innocuité et d'immunogénicité de ce rapport préliminaire sont prometteuses et soutiennent le développement continu de ce vaccin. Cependant, nous devons garder à l'esprit la complexité du développement de vaccins et le travail qui reste à faire avant que les vaccins Covid-19 soient largement disponibles.

De nombreuses études de phase 3 échouent en raison d'une identification incorrecte de la dose qui équilibre le mieux l'innocuité et l'efficacité7. Le schéma posologique de ce vaccin à ARNm est toujours à l'étude. La dose de 250 μg ne semble pas être associée à des titres d'anticorps nettement plus élevés que la dose de 100 μg, mais elle est associée à une proportion plus élevée d'événements indésirables systémiques sévères. Comme l'indiquent les investigateurs, il est prudent d'évaluer des doses de 100 μg et moins pour définir le schéma thérapeutique offrant le profil bénéfice / risque le plus approprié pour ce vaccin. Une autre considération de dosage particulière dans ce cas est l'âge: les fonctions immunitaires qui diminuent avec l'âge et qui sont susceptibles d'être responsables du plus grand risque de Covid-19 sévère chez les personnes âgées peuvent également conduire à de mauvaises réponses vaccinales. Un vaccin Covid-19 à forte dose sera-t-il nécessaire pour une protection efficace des personnes âgées, comme cela a été observé avec les vaccins antigrippaux? 8

L'importance clinique des titres d'anticorps de liaison et de neutralisation du SRAS-CoV-2 et leur capacité à prédire l'efficacité devront être confirmées. Ces mesures sont actuellement utilisées pour guider la sélection des doses avant d'être vérifiées; ce sont les meilleurs outils disponibles et sont étayés par des découvertes chez des primates non humains.9 La confirmation de la corrélation entre les titres d'anticorps et la protection contre Covid-19 ne sera possible que dans une grande étude d'efficacité clinique. Dans l'intervalle, la validité des tests de mesure des anticorps devra également être documentée. Ces tests sont notoirement variables car ils utilisent l'expression de virus vivants ou de protéines en culture cellulaire avec une lecture qui s'appuie sur une réaction biologique in vitro (c'est-à-dire que les anticorps sériques se lient ou tuent l'antigène viral). L'optimisation des caractéristiques de performance de ces tests sera inestimable pour rationaliser le développement et soutenir le pontage entre des populations et des processus de fabrication variés.

Les auteurs indiquent qu'un essai de phase 3 prévu de ce vaccin ARNm contre le SRAS-CoV-2 est imminent; l'essai nécessitera des milliers de sujets afin de confirmer l'innocuité du vaccin et de montrer une efficacité statistiquement robuste dans la prévention de Covid-19. La complexité opérationnelle inhérente à une vaste étude est aggravée par les ondulations de la pandémie; l'efficacité ne peut être déterminée que s'il existe une correspondance entre l’emplacement des participants vaccinés et les points chauds pandémiques. L'incertitude concernant le profil d'efficacité attendu est également source de complexité; les profils observés pour d'autres vaccins viraux suggèrent que l'efficacité contre le Covid-19 sévère peut être supérieure à l'efficacité contre une maladie bénigne. Il convient d'envisager une sélection rigoureuse des critères d'évaluation primaires et des plans d'étude pilotés par les événements avec possibilité de réestimation de la taille de l'échantillon.

L'accélération du développement des candidats vaccins Covid-19 au-delà de la phase 1 dépend du suivi parallèle continu des activités et des ressources complètes. Le monde a maintenant assisté à la compression de 6 années de travail en 6 mois. Le multivers vaccinal peut-il recommencer, conduisant à la réalité d'un vaccin Covid-19 sûr et efficace pour les plus vulnérables des 6 prochains?