Par Kai KupferschmidtApr. 2, 2020, 11:10 AM

Les rapports COVID-19 de Science sont pris en charge par le Pulitzer Center.

Dans un autre exemple de la vitesse aveuglante à laquelle la science évolue pendant l'ère de la pandémie, des chercheurs de l'Université d'Aarhus au Danemark commenceront demain un essai clinique d'un médicament appelé camostat mésylate – à peine un mois après qu'un papier Cell a montré que le composé peut empêcher le roman coronavirus, SARS-CoV-2, de pénétrer dans les cellules humaines.

« Si nous voulons avoir un impact sur l'épidémie croissante, alors nous devons agir dès maintenant », explique Ole Søgaard, le médecin des maladies infectieuses qui dirige l'étude.

L'une des raisons pour lesquelles les chercheurs danois peuvent agir si rapidement est que le mésylate de camostat est déjà autorisé au Japon et en Corée du Sud pour traiter la pancréatite, une inflammation potentiellement mortelle du pancréas. Des données de sécurité suffisantes étaient disponibles pour convaincre un comité d'éthique de donner le feu vert à l'essai.

L'essai illustre également une nouvelle approche pour lutter contre le virus. Des milliers de chercheurs dans le monde étudient les médicaments existants en tant que thérapies potentielles pour COVID-19, la plupart d'entre eux examinant des antiviraux, tels que le remdesivir, développé pour traiter Ebola, ou Kaletra, une combinaison de médicaments contre le VIH. Mais Nevan Krogan, biologiste moléculaire à l'Université de Californie à San Francisco, voit une autre opportunité: « Le virus ne peut pas vivre seul, non ? Il a besoin de nos gènes et protéines pour vivre et se répliquer.  » Le mésylate de Camostat est l'un des nombreux médicaments candidats qui bloquent ces interactions. Ils ne ciblent pas le virus, mais nous, l'hôte.

Pour identifier ces médicaments, les scientifiques étudient la danse moléculaire complexe qui se produit entre un virus et ses cellules hôtes. Par exemple, grâce à des travaux antérieurs, les chercheurs savent en détail comment d'autres coronavirus – ceux qui provoquent le syndrome respiratoire aigu sévère et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient – infectent une cellule. Tout d'abord, une protéine sur la surface virale appelée la pointe se fixe à un récepteur sur la cellule humaine appelé ACE2. Ensuite, une autre protéine humaine, TMPRSS2, clive la protéine de pointe, permettant au virus de fusionner avec la cellule et de commencer à se répliquer à l'intérieur.

Blocs de mésylate de Camostat TMPRSS2; Dans le document Cell, le biologiste moléculaire Stefan Pöhlmann du German Primate Center et d'autres chercheurs ont montré que le médicament empêchait le SRAS-CoV-2 d'infecter les cellules pulmonaires en laboratoire. Le rôle normal de TMPRSS2 dans le corps humain n'est pas clair, dit Pöhlmann. La suppression du gène chez les souris semble ne pas les affecter.

Les patients de l'essai danois recevront deux comprimés de 100 milligrammes du médicament ou un placebo trois fois par jour pendant 5 jours, la dose maximale administrée aux patients atteints de pancréatite au Japon et leurs symptômes seront surveillés. La question de savoir si le médicament atteindra les cellules pulmonaires ciblées par le virus est une grande question. « Nous ne pouvons qu'espérer que ce soit le cas », déclare Pöhlmann.

Les chercheurs danois prévoient d'inclure 180 patients, avec une première analyse prévue après 108 ont terminé l'étude, y compris un suivi d'un mois. L'équipe pourrait savoir si le médicament est efficace dans les 3 mois, explique Mads Kjølby, chercheur à l'Université d'Aarhus, également impliqué dans l'essai.

Le laboratoire de Krogan recherche d'autres protéines humaines que le virus exploite. Pour trouver ces protéines – cibles potentielles de médicaments – son laboratoire fait une sorte de pêche moléculaire. Les chercheurs attachent une poignée moléculaire aux protéines du virus. Ensuite, ils mettent ces protéines dans des cellules humaines, les utilisent comme leurres pour extraire toutes les protéines humaines auxquelles ils adhèrent et les récupèrent avec la poignée.

Le laboratoire de Krogan a commencé ses travaux le 24 janvier, 2 semaines après que la première séquence génétique du SRAS-CoV-2 est devenue disponible. Quelques jours plus tard, quand il est devenu clair que le virus se propageait déjà en Californie, Krogan a réalisé que le temps commençait à manquer. « Je suis allé au laboratoire et j'ai dit à tout le monde d'arrêter ce qu'ils faisaient et de travailler 24 heures sur 24 à ce sujet », dit-il. Le laboratoire a produit les derniers bits de données quelques heures avant la fermeture de son université le 18 mars. « C'était une énorme course contre la montre. »

Dans une prépublication publiée pour la première fois sur bioRxiv le 22 mars, Krogan et une équipe de dizaines de collaborateurs internationaux ont présenté leurs résultats: 332 protéines humaines que le SRAS-CoV-2 semble cibler. « Le virus pénètre dans la plupart des principaux processus biologiques », explique Krogan, notamment la réplication de l'ADN, le trafic de vésicules et le cytosquelette.

Le virus ne peut pas vivre seul, non ? Il a besoin de nos gènes et protéines pour vivre et se répliquer.

Nevan Krogan, Université de Californie, San Francisco

Pour de nombreuses protéines, « il n'y a aucune explication claire pourquoi le virus en aurait besoin », explique le co-auteur Marco Vignuzzi, virologue à l'Institut Pasteur de Paris. Certains peuvent simplement être de faux coups. Mais de nombreuses protéines humaines ont plusieurs fonctions, qui ne sont pas toutes connues. « Le virus peut utiliser une utilisation secondaire d'une protéine ou même la détourner et lui faire faire des choses qu'il ne fait pas normalement », explique Vignuzzi.

En parcourant la littérature et en demandant aux scientifiques du monde entier, l'équipe a également identifié 69 médicaments qui agissent sur 66 de ces protéines. Ils comprennent le mésylate de camostat et un composé étroitement apparenté appelé nafamostat qui agit également sur TMPRSS2 mais est administré par voie intraveineuse. Un autre est la chloroquine (et son composé soeur l'hydroxychloroquine), un médicament qui a suscité beaucoup d'attention mais dont l'efficacité contre le COVID-19 n'est pas encore prouvée. La chloroquine réduit l'acidité des endosomes, des compartiments que les cellules utilisent pour ingérer du matériel de l'extérieur et que les coronavirus peuvent utiliser à la place du récepteur ACE2 pour entrer dans une cellule.

Maintenant, un peu plus d'une semaine après que l'équipe de Krogan a rassemblé sa liste, les scientifiques commencent à tester tous les médicaments en culture cellulaire, y compris plusieurs médicaments contre le cancer et l'halopéridol, un composé utilisé pour traiter la schizophrénie. « C'est un ensemble de données important », déclare John Young, responsable mondial des maladies infectieuses chez Roche Pharmaceutical Research and Early Development, qui finance une partie du travail de Krogan. « Chaque entreprise dans le monde examine actuellement cet ensemble de données et réfléchit à ce que cela pourrait signifier pour la thérapeutique. »

Young prévient que les médicaments dirigés par l'hôte sont plus susceptibles de nuire que les thérapies qui ciblent directement le virus. « Parce que vous touchez une cible hôte, une fonction hôte, il y a un risque accru pour la sécurité. » Krogan espère se concentrer sur les médicaments déjà approuvés pour d'autres maladies, comme le mésylate de camostat, contournera largement ce problème.

D'un autre côté, le virus peut être moins susceptible de développer une résistance à ces thérapies, car les protéines ciblées sont codées dans le génome humain et non celui du virus. (La résistance est un problème majeur avec les antiviraux pour le VIH, la grippe et d'autres maladies.) Si les chercheurs parviennent à cibler une protéine humaine qui est centrale dans les infections à coronavirus en général, cela pourrait même conduire à une thérapeutique plus large, dit Krogan. « Ensuite, vous auriez également un traitement pour COVID-22 ou COVID-24 ou tout autre virus qui vient. »

Si des pistes semblent prometteuses en laboratoire, elles pourraient bientôt entrer également dans les essais cliniques. Sur les 69 médicaments, 27 sont déjà approuvés, 14 sont en essais cliniques et 28 sont en tests précliniques. La plupart des médicaments nouvellement identifiés entraveront probablement le virus, explique Stanley Perlman, chercheur sur les coronavirus à l'Université de l'Iowa. « Cela peut être utile. Mais à l'instar du remdesivir, ils doivent probablement être utilisés tôt pendant l'infection, ou ils n'aideront pas beaucoup « , dit-il.

Perlman dit que la combinaison de ces médicaments avec un autre type de traitement dirigé par l'hôte qui atténue le système immunitaire pourrait être la voie à suivre. Cette approche peut sembler paradoxale, mais le système immunitaire lui-même peut causer une grande partie des dommages aux poumons des patients atteints de COVID-19 alors qu'il combat l'infection, explique Susanne Herold, spécialiste des infections pulmonaires à l'Université de Giessen en Allemagne. « Si vous éliminez le virus sans la réponse immunitaire de l'hôte, vous ne pouvez rien changer », dit Perlman. « Si vous supprimez la réponse immunitaire de l'hôte sans le virus, vous pouvez améliorer la réplication du virus, ce qui serait un problème. »

Les chercheurs étudient plusieurs composés pour réduire la réponse immunitaire. Ils tentent de découvrir, par exemple, si l'utilisation d'anticorps pour bloquer l'interleukine 6 ou compléter le composant 5, deux molécules de signalisation qui jouent un rôle dans la défense immunitaire humaine, peut aider les patients. Le risque est que l'humidification du système immunitaire puisse rendre les patients sensibles à d'autres infections, note Herold, par exemple des infections bactériennes du poumon.

Quel que soit le nombre de ces approches qui porteront leurs fruits, l'esprit de collaboration et la vitesse de découverte ont été un signal positif dans les temps sombres, explique Krogan. « Nous [downloaded] la séquence du 24 janvier, et deux mois plus tard, nous testons des médicaments à Paris « , dit-il. « C'est juste surréaliste. »