La metformine est un médicament hypoglycémiant largement prescrit. Il est souvent utilisé comme traitement précoce (en association avec des changements de régime et de mode de vie) pour le diabète de type 2, qui touche plus de 34 millions d'Américains.
La metformine agit en abaissant la production de glucose dans le foie, réduisant ainsi la glycémie qui, à son tour, améliore la réponse du corps à l'insuline. Mais les scientifiques ont également noté que la metformine possède des propriétés anti-inflammatoires, bien que la base de cette activité ne soit pas connue.
Dans une étude publiée en ligne le 8 juin 2021 dans la revue Immunity, une équipe multi-institutions dirigée par des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego a identifié le mécanisme moléculaire de l'activité anti-inflammatoire de la metformine et, dans des études sur des souris, a trouvé que la metformine prévient l'inflammation pulmonaire ou pulmonaire chez les animaux infectés par le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19.
Au cours de l'année écoulée, plusieurs études cliniques rétrospectives ont rapporté que l'utilisation de la metformine par les patients diabétiques et obèses avant leur admission à l'hôpital pour COVID-19 était corrélée à une réduction de la gravité et de la mortalité. Le diabète et l'obésité sont tous deux des facteurs de risque reconnus de COVID-19 et sont liés à des résultats plus graves. Notamment, d'autres médicaments utilisés pour contrôler la glycémie ne semblent pas produire un effet similaire.
Mais alors que ces études cliniques suggèrent que l'activité anti-inflammatoire de la metformine, plutôt que la baisse de la glycémie, pourrait être responsable d'une réduction de la gravité et de la mortalité du COVID-19, aucune des études n'a offert d'explication ou n'a suscité de grands essais cliniques randomisés nécessaires pour obtenir des réponses concluantes.
"Les études cliniques étaient en proie à des facteurs de confusion qui rendaient les conclusions difficiles à tirer. Il y avait un certain scepticisme dans leurs résultats", a déclaré l'auteur de l'étude correspondante Michael Karin, PhD, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie et Ben et Wanda Hildyard Chair for Mitochondrial and Metabolic Diseases à la faculté de médecine de l'UC San Diego. "Et parce que la metformine est un médicament non breveté et peu coûteux, il y a peu d'élan pour mener des essais à grande échelle, qui sont assez coûteux."
Karin, avec la co-auteur principale Elsa Sanchez-Lopez, PhD, professeure adjointe au département de chirurgie orthopédique, le boursier postdoctoral Hongxu Xian, PhD, et d'autres, se sont concentrés sur un modèle murin du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une condition potentiellement mortelle dans laquelle des fluides s'infiltrent dans les poumons, rendant la respiration difficile et limitant l'apport d'oxygène aux organes essentiels.
Le SDRA est déclenché par un traumatisme et par des infections bactériennes ou virales. C’est une cause fréquente de décès chez les patients hospitalisés avec COVID-19. Les chercheurs ont découvert que la metformine administrée à des souris avant ou après l'exposition à une endotoxine bactérienne, un substitut de la pneumonie bactérienne, entraînait l'inhibition de l'apparition du SDRA et une diminution de ses symptômes. La metformine a également produit une réduction marquée de la mortalité chez les souris infectées par des endotoxines et a inhibé l'IL-1? production et assemblage d'inflammasome dans les macrophages alvéolaires - cellules immunitaires trouvées dans les poumons.
L'IL-1?, ainsi que l'IL-6, sont de petites protéines appelées cytokines qui provoquent une inflammation en tant que réponse immunitaire précoce. Leurs quantités sont souvent très élevées chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2, créant des "tempêtes de cytokines" dans lesquelles le corps commence à attaquer ses propres cellules et tissus. Ce sont des signes d'une réponse immunitaire aiguë qui a mal tourné.
Production d'IL-1 ? dépend d'un grand complexe protéique appelé inflammasome, dont la présence dans le tissu pulmonaire s'avère fortement augmentée chez les patients décédés de COVID-19, une découverte faite par les co-auteurs Moshe Arditi, MD, et Timothy R. Crother, PhD, à Cedars -Centre médical Sinaï à Los Angeles.
En collaboration avec des collègues du Scripps Research Institute, les chercheurs de l'UC San Diego ont confirmé que la metformine inhibait l'activation de l'inflammasome et empêchait l'inflammation pulmonaire induite par le SRAS-CoV-2 chez la souris.
Des études de culture cellulaire utilisant des macrophages ont révélé le mécanisme sous-jacent par lequel la metformine exerce son activité anti-inflammatoire : une production réduite d'ATP par les mitochondries. L'ATP est la molécule que les mitochondries utilisent pour stocker l'énergie chimique des cellules. Il est essentiel à tous les processus cellulaires, mais la production d'ATP émoussée dans les cellules hépatiques est responsable de l'effet hypoglycémiant de la metformine.
Des quantités plus faibles d'ATP dans les macrophages ont conduit à l'inhibition de la synthèse d'ADN mitochondrial, qui avait été précédemment identifiée par le laboratoire de Karin comme une étape critique dans l'activation de l'inflammasome NLRP3. Des recherches ultérieures ont révélé que l'élimination des mitochondries endommagées réduisait l'activité de l'inflammasome NLRP3 et réduisait l'inflammation.
Les chercheurs de l'UC San Diego ont également confirmé qu'une interférence spécifique avec la synthèse de l'ADN mitochondrial dans les macrophages causée par l'élimination de l'enzyme CMPK2 (cytidine monophosphate kinase 2) inhibait l'IL-1? (mais pas d'IL-6) et a empêché l'apparition du SDRA.
"Ces expériences suggèrent fortement qu'une meilleure administration d'inhibiteurs de metformine ou de CMPK2 dans les macrophages pulmonaires peut fournir de nouveaux traitements pour le COVID-19 sévère et d'autres formes de SDRA", a déclaré Sanchez Lopez.
Les auteurs ont déclaré que les résultats suggèrent que la metformine pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour traiter une variété de maladies neurodégénératives et cardiovasculaires dans lesquelles l'activation de l'inflammasome NLRP3 est un facteur. "L'inhibition de l'activation de l'inflammasome peut également expliquer l'effet anti-vieillissement mal expliqué de la metformine", a déclaré Karin.
Les co-auteurs incluent : Alexandra Rundberg Nilsson, Raphaella Gatchalian et Sarah Kang, UC San Diego ; Warren G. Tourtellote et Yi Zhang, Cedars-Sinai ; German R. Aleman-Muench, Gavin Lewis, Weixuan Chen et Pejman Soroosh, Janssen Research & Development ; et Melissa Luevanos, Dorit Trudler, Stuart A. Lipton, John Teijaro et Juan Carlos de la Torre, The Scripps Research Institute.
Divulgation : Michael Karin est le fondateur d'Elgia Pharmaceuticals, où il est également inventeur et siège au conseil consultatif. Karin reçoit également un soutien à la recherche de Gossamer Bio, Janssen Pharmaceuticals et Merck.
