Il a été salué comme un vaccin révolutionnaire contre la dengue, une maladie tropicale négligée qui tue environ 20 000 personnes chaque année. La dengvaxie, fabriquée par Sanofi Pasteur, était en cours de déploiement auprès de plus de 800 000 écoliers aux Philippines lorsque des informations ont commencé à affluer d'enfants vaccinés tombant gravement malades et certains mourants.

Le déploiement de 2017 a été interrompu; le ministre de la Santé du pays, ainsi que d'autres responsables et six employés de Sanofi attendent désormais d'être jugés pour « imprudence imprudente ayant entraîné un homicide ».

Tous les accusés nient les accusations et la société insiste sur le fait que le vaccin est sûr. Mais il reste un mystère scientifique non résolu au cœur de la tragédie de Dengvaxia: dans un petit sous-groupe de personnes, un vaccin peut-il aggraver une infection plutôt que l'améliorer ?

Cette question n'a jamais été aussi pertinente. Un monde post-coronavirus dépend d'un vaccin Covid-19. Sans cela, un retour à la normalité comporte le péril de plus de décès dus à un nouveau virus respiratoire contre lequel les humains n'ont aucune immunité préalable et pour lesquels il n'existe aucun traitement salvateur.

Le remdesivir, un médicament autorisé pour traiter les patients de Covid-19, ne change pas la donne: il raccourcit le temps de récupération mais n'augmente pas les chances de survie.

Mais une ombre plane sur la course mondiale pour mettre au point un vaccin contre la pandémie: un phénomène peu connu appelé amélioration dépendante des anticorps (EIM), également connu sous le nom d'amélioration de la maladie ou de renforcement immunitaire.

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Il se réfère à une situation contre-intuitive et potentiellement dangereuse: lorsque la présence d'anticorps, qui sont censés vaincre la maladie, aggrave plutôt qu'elle étouffe une infection.

C'est une préoccupation rare mais pas oiseuse. Le virus pandémique appartient à la même famille de coronavirus qui provoque le Sars (syndrome respiratoire aigu sévère) et le Mers (syndrome respiratoire du Moyen-Orient). La chasse aux vaccins pour ces maladies du 21e siècle – Sars est apparue en 2002, Mers en 2012 – a été contrecarrée par des preuves d'ADE.

Certains animaux qui ont reçu des vaccins expérimentaux Sars ont souffert d'une inflammation pulmonaire plus grave que les animaux non vaccinés lorsqu'ils ont été infectés par la suite. Ces essais ont cessé et il n'y a toujours pas de vaccin Sars efficace.

Beate Kampmann, directrice du Vaccine Center de la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM), a déclaré que les observations d'ADE avec des coronavirus antérieurs signifient que les vaccinologues doivent faire preuve de prudence. « Nous ne voulons pas exagérer les risques mais personne ne peut garantir à 100% que la maladie ne se produira pas. S'il apparaît ici, ce serait un défi très sérieux. « 

L'émergence de l'ADE constituerait un revers pour tout vaccin candidat – et une tournure cruelle dans l'histoire de Covid-19, qui s'est avérée être une contagion plus perturbatrice que Sars ou Mers.

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Là où Sars a infecté environ 8 000 personnes en huit mois, Covid-19 a infecté sept millions de personnes confirmées en six mois environ. Parmi eux, plus de 400 000 sont morts. Ces derniers chiffres sont probablement sous-estimés.

Les effets dévastateurs sur la santé vont de pair avec la plus grande crise économique depuis la Grande Dépression. Le secteur manufacturier a vu la rupture des chaînes d'approvisionnement mondiales; des industries telles que l'aviation, le tourisme, les loisirs et l'hôtellerie ont été décimées par les commandes à domicile et les distanciations sociales; les fermetures d'écoles et de bureaux signifient une éducation manquée et un emploi précaire, chacun entraînant ses propres conséquences à long terme sur la santé.

La constatation que les communautés ethniques noires et minoritaires souffrent de manière disproportionnée du virus ajoute une sombre dimension sociale et politique.

Un vaccin qui permet aux gens de vivre, de travailler, de voyager, d'apprendre et de socialiser ensemble de nouveau en toute sécurité est la meilleure stratégie de sortie à long terme du verrouillage. Cela est reconnu dans le nombre sans précédent de projets de vaccins Covid-19 en cours: 183 d'ici le 10 juin, selon le tracker LSHTM.

Les chances que l'un de ces projets se concrétise semblent optimistes, mais le succès n'est pas garanti. Il n'y a toujours pas de vaccin contre le VIH, un fléau qui sévit depuis 40 ans.

Lorsque vous rencontrez un virus naturellement, votre corps mène une lutte généralisée pour essayer de l’empêcher de pénétrer dans les cellules, ce que le virus doit faire pour faire des copies de lui-même.

Chez certaines personnes, cela suffit pour prévenir les symptômes et la maladie. En une semaine ou deux, une réponse plus « adaptative » émerge: votre corps fabrique des anticorps sur mesure, qui se lient spécifiquement au virus, et des lymphocytes T, qui éliminent les cellules qui ont déjà été infectées.

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Les vaccins sont conçus pour déclencher artificiellement cette réponse adaptative: en servant un sosie moléculaire sûr du virus au système immunitaire. Cette mascarade incite le système immunitaire à générer les mêmes anticorps et cellules T que le virus naturel.

La vaccination construit une « mémoire » biologique du virus mais sans danger d'infection naturelle. Si le virus frappe, un corps vacciné doit être amorcé et prêt à riposter.

Dans ADE, cet amorçage tourne mal. Au lieu de garder le virus à distance, le système immunitaire aide et encourage l'envahisseur; le vaccin, qui devrait prévenir la maladie ou la rendre plus douce, entraîne des symptômes plus graves.

Lorsque le phénomène est apparu dans la recherche Sars, le développement du vaccin s'est arrêté. Mais les scientifiques ne peuvent pas être sûrs qu'il émergera toujours pendant les tests.

« Ce n'est que lorsque Dengvaxia a été déployé auprès de milliers de personnes que le problème de l'amélioration a été relevé », explique Mike Turner, responsable des investissements scientifiques majeurs de la Wellcome Trust biomedical charity, qui finance la recherche mondiale sur les vaccins et a joué un rôle important dans la course au vaccin contre Ebola.

Si je trouvais que les gens coupaient les angles, je sifflerais. La moitié du monde refuserait de se faire vacciner et ce n'est pas un risque à prendre

Le risque qu'un vaccin expérimental contre le coronavirus puisse aggraver la situation clinique d'une personne est reconnu comme une « préoccupation théorique » dans les essais actuels.

Les volontaires proposant de recevoir le vaccin de l’Institut Jenner de l’Université d’Oxford sont avertis dans une fiche d’information que leur sécurité ne peut être totalement garantie.

De manière encourageante, les scientifiques d'Oxford ont rapporté le mois dernier que six animaux recevant son vaccin expérimental n'ont pas subi de renforcement immunitaire lorsqu'ils ont ensuite été infectés.

Les humains, cependant, ne sont pas des singes macaques: le vrai test vient toujours lorsque des volontaires humains vaccinés rencontrent le virus.

Anthony Fauci, qui dirige la réponse de la recherche américaine à Covid-19, en a dit autant lors d'une interview sur un autre vaccin très attendu de la société américaine Moderna. Il a parlé de la nécessité d'équilibrer les vies sauvées avec celles qui pourraient être mises en danger par l'ADE: « Donc, si pour chaque personne qui a une maladie améliorée, vous sauvez mille vies, je prendrai cela, non ? »

C'est un compromis la société pourrait être forcée de considérer. Les vaccins pandémiques sont nécessairement développés sur la base de connaissances incomplètes. « Nous n’avons ce virus que depuis six mois », prévient Zania Stamataki, maître de conférences en immunologie virale à l’Université de Birmingham, qui participe aux efforts nationaux de dépistage au Royaume-Uni.

« Ce n'est pas assez de temps pour évaluer si vous pouvez être infecté, augmenter l'immunité protectrice ou être réinfecté à nouveau. Si les gens peuvent être réinfectés et ressentir des symptômes pires que la première fois, c'est un signe révélateur que nous pourrions avoir affaire à une amélioration de la maladie. Il y a une faible probabilité de cela pour Covid-19. « 

Le virus qui cause Covid-19 est nommé Sars-Cov-2, pour sa similitude génétique avec le virus Sars. C'est, relativement parlant, toujours un mystère immunologique: il n'est pas entièrement clair quelles parties du système immunitaire sont déclenchées par le virus pour certaines personnes, ni pourquoi les individus réagissent si différemment. Pourquoi, par exemple, certains jeunes en bonne santé succombent-ils pendant que des centenaires infectés survivent ?

Lorsque je demande à Danny Altmann, professeur d'immunologie à l'Imperial College de Londres, qui a co-écrit un résumé du Lancet sur le coronavirus, d'évaluer ce que nous savons du profil immunologique de Sars-Cov-2 sur une échelle mobile de zéro à 10, il repulpe pour cinq.

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Bien que cela représente encore des progrès remarquables pour un si nouveau virus, il dit: « Ce sont les cinq manquants qui comptent. » Les énigmes clés incluent: quelle partie du système immunitaire porte le coup fatal au virus Covid-19; quelle est la relation entre les anticorps et l'immunité; combien de temps dure l'immunité; quelqu'un peut-il être infecté deux fois; que se passe-t-il s'il y a une deuxième vague d'infection ?

Par exemple, dans Covid-19, des niveaux élevés d'anticorps semblent être en corrélation avec une maladie plus grave. Les patients atteints de coronavirus récupérés, en revanche, peuvent parfois avoir des niveaux d'anticorps faibles ou indétectables dans leur sang.

Il s'agit donc de la première énigme immunologique: les niveaux d'anticorps Covid-19 ne sont pas une mesure simple ou une garantie d'immunité protectrice. C'est une des raisons pour lesquelles l'Organisation mondiale de la santé remet en question la valeur des certificats d'immunité ou des passeports.

Altmann convient que « toute immunité n'est pas une bonne immunité. Certains des résultats vraiment graves de Covid-19 pourraient être dus à des réponses immunitaires exubérantes. Différents vaccins stimuleront différentes parties du système immunitaire et le premier vaccin à atteindre la ligne d'arrivée ne sera pas nécessairement le meilleur. « 

Cet automne pourrait marquer un tournant dans les combats contre les coronavirus: il peut y avoir des nouvelles positives sur les vaccins, et nous devons savoir si une deuxième vague d'infection se dirige vers nous. La pandémie de grippe espagnole du siècle dernier s'est déroulée en trois vagues; le second, à l'automne 1918, fut le plus meurtrier.

Une deuxième vague de Covid-19, qu'Altmann estime probable, aura deux effets: ceux qui ont jusqu'à présent échappé au virus seront vulnérables à une première infection; et ceux qui se sont rétablis risquent d'être infectés une deuxième fois. Il n'a pas encore été prouvé qu'une personne peut souffrir de Covid-19 deux fois; des rapports de la Corée du Sud suggérant des cas de réinfections ont été attribués à des tests défectueux.

Mais la question de la réinfection n'est pas encore tranchée: deux coronavirus causant un rhume plus doux dans la même famille que le virus pandémique peuvent réinfecter des personnes en un an. Si une réinfection est possible, alors cette deuxième infection devrait générer des anticorps – et le risque de surfaces d'amélioration dépendantes des anticorps à nouveau.

Différents vaccins stimuleront différentes parties du système immunitaire et le premier vaccin à l'arrivée ne sera pas nécessairement le meilleur

Kampmann explique: « ADE consiste à retrouver un virus et nous ne savons pas ce qui arrive aux personnes réexposées parce que cette situation ne nous concerne pas. Nous sommes dans la première vague. Nous devons suivre attentivement les personnes qui ont réussi à battre Covid-19 pour voir s'il y a des développements désagréables une deuxième fois. S'il y en a, nous sommes dans une situation très délicate.  »

Tous les yeux, dit-elle, sont sur Wuhan – et en particulier sur les agents de santé là-bas – pour voir ce que pourrait signifier une deuxième vague pour le reste du monde. De façon inquiétante, l'ADE pourrait être impliquée dans un syndrome inflammatoire pédiatrique grave qui semble lié à la pandémie: de nombreux enfants affectés testent positifs pour les anticorps Covid-19.

Les enfants dont la mort soupçonnés d'avoir été liés à la dengvaxie étaient tous naïfs ou séronégatifs avant la vaccination. Cela signifie qu'ils ont contracté leur premier cas de dengue, une fièvre transmise par les moustiques, après avoir été vaccinés.

La dengvaxie a été retirée des Philippines; aux États-Unis et en Europe, il ne peut désormais être administré qu'à ceux qui ont déjà été infectés par la dengue. Un différend persiste quant à savoir si les essais de Sanofi auraient dû relever le risque pour les séronégatifs avant leur déploiement.

Le vaccin contre la polio à l'Institut Pasteur de Paris, 1962 © Keystone-France / Gamma-Keystone

Selon Mike Turner de Wellcome, la minimisation des risques d’ADE ​​d’un vaccin contre la pandémie signifie que les essais doivent recruter à la fois des individus naïfs de Covid et des personnes précédemment infectées.

Les essais de phase un garantissent qu'un vaccin ne cause aucun dommage; la phase deux, impliquant quelques centaines de personnes, indique l'efficacité (si les individus vaccinés sont moins susceptibles d'être infectés que leurs pairs non vaccinés); la troisième phase, qui comptera 5 000 volontaires pour le candidat du Jenner Institute, révélera si un vaccin fonctionne à grande échelle et a des effets secondaires.

Note de l’éditeur

Turner affirme que le processus de développement d'un vaccin – comprenant des décisions scientifiques, éthiques et réglementaires – est en cours de concertation, comme il l'a été pendant la crise Ebola en Afrique de l'Ouest de 2014-2016. Mais la vitesse n'est pas échangée contre la sécurité.

« Un processus qui prendrait normalement de trois à quatre ans se fait en six semaines », dit-il. « Mais nous ne coupons pas les coins ronds. Les gens abandonnent les charges de travail de routine pour prioriser cela parce que c'est la menace existentielle du moment. Si je trouvais que les gens coupaient les angles, je sifflerais. La moitié du monde refuserait de se faire vacciner et ce n'est pas un risque à prendre.  » Presque tout vaccin, dit-il, est plus sûr que d'avoir la maladie.

Kampmann est d'accord, disant que la plupart des gens qu'elle a rencontrés sont prêts à prendre un vaccin contre la pandémie. Même elle a changé son évaluation de la maladie, après avoir entendu des histoires des services de Covid-19: « Au début, je pensais: » Le plus tôt [Covid-19], mieux c'est. « Je ne me sens plus comme ça. Je suis au milieu de la cinquantaine et je vois des gens de mon âge sur des ventilateurs. J'attendrai le vaccin.  »

Anjana Ahuja est un écrivain scientifique FT