L'incertitude sur la manière de traiter efficacement le Covid-19 s'avère être une opportunité pour les personnes intéressées par les cellules souches.

C'est une zone si chaude qu'il y a des dizaines d'essais cliniques en cours testant différents types de cellules souches et d'autres cellules contre Covid-19. Et de nombreuses cliniques de cellules souches ont commencé à proposer des thérapies cellulaires pour Covid-19 au cours de la dernière année.

Pour l'instant, les cellules souches pour Covid-19 sont pour la plupart un coup dans le noir

En tant que chercheur sur les cellules souches, je ne pense pas que cette approche sera un moyen transformateur de traiter Covid-19, mais je crains que le buzz autour d'elle puisse faire du mal.

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Comment sommes-nous entrés dans cette situation ?

Dans le corps humain, une cellule de la peau est une cellule de la peau et, lorsqu'elle se développe et se divise, devient une autre cellule de la peau. Il en va de même pour les autres types de cellules, à l'exception des cellules souches. L'une des choses étonnantes à leur sujet est qu'elles peuvent se transformer en d'autres cellules spécialisées, dont certaines ont le potentiel de traiter des maladies spécifiques. Les cellules souches les plus puissantes, appelées cellules souches pluripotentes, peuvent se transformer en n'importe quel type de cellule.

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Les cellules souches adultes, qui sont également très prometteuses mais ne sont pas aussi flexibles, sont également souvent jetées par erreur sous le même large parapluie puissant de «cellules souches».

En conséquence, de nombreuses personnes pensent que les cellules souches en général peuvent se transformer en n'importe quel type de cellule utile. Il n'est donc peut-être pas si surprenant que le public - et même certains scientifiques - fassent l'erreur de penser que les cellules souches peuvent également être utilisées pour traiter tout type de problème de santé, comme si elles étaient une sorte de pommade curative universelle.

Pas ainsi. La triste réalité est que la FDA a approuvé relativement peu de thérapies cellulaires et géniques, et que seul un infime sous-ensemble de celles-ci utilise des cellules souches authentiques.

Pourtant, plus la maladie est nocive ou mortelle, plus il y a de chances que des « cellules souches » soient lancées pour la réparer. C'est une équation pour les faux espoirs et d'autres problèmes comme les dollars de recherche gaspillés. L'utilisation de cellules souches pour traiter des maladies pose également des risques pour la santé qui doivent être évalués avec soin.

Cette surexubérance et même ce battage médiatique durent maintenant depuis plus d'une décennie.

Entrez Covid-19, qui a été comme un aimant pour les vœux pieux sur les cellules souches et la médecine cellulaire.

Dans à peu près tous les essais cliniques Covid-19 liés aux cellules souches menés, la thérapie cellulaire expérimentale spécifique lancée contre la maladie n’avait jamais été sérieusement envisagée auparavant pour une maladie virale, ou même respiratoire. Avant l'émergence de la pandémie, ces injections cellulaires expérimentales étaient principalement étudiées pour des maladies telles que le cancer, les maladies cardiaques, les lésions de la moelle épinière, la maladie de Parkinson et bien d'autres. Les sponsors de bon nombre de ces essais cliniques ont fait un virage serré vers Covid-19.

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration a non seulement rendu ce changement possible, mais l'a activement facilité en donnant son autorisation à un vaste éventail d'essais. Remarquablement, la FDA l'a fait même si de nombreux promoteurs de l'essai n'avaient pas de données précliniques pertinentes. La plupart des sponsors et la FDA semblent plutôt s'appuyer sur des données précliniques et cliniques limitées de quelques autres sponsors. C'est une situation très inhabituelle.

Sur la base de recherches récemment publiées que mon étudiante, Mina Kim, et moi-même avons menées sur des essais enregistrés sur ClinicalTrials.gov et son homologue, le Chinese Clinical Trials Registry, il semble y avoir une tournure similaire des événements avec les régulateurs en Chine.

La FDA est même allée jusqu'à donner son feu vert aux essais de médecine cellulaire pour Covid-19 de certains sponsors qui sont des cliniques de cellules souches non prouvées ou qui ont un lien quelconque avec eux, dont au moins un ou plusieurs que l'agence a déjà mis en garde contre l'utilisation de thérapies non approuvées.

Au cœur de cette affaire se trouve la question de la raison d'être. Une seule justification commune – mais à mon avis, fragile – est donnée pour la plupart des thérapies cellulaires testées pour Covid-19 dans le monde. C'est ceci : dans certains contextes, les cellules connues sous le nom de cellules mésenchymateuses ou stromales (généralement par l'acronyme MSCs) ont des fonctions anti-inflammatoires et immunosuppressives. Ils pourraient donc atténuer les réponses immunitaires hyperactives à Covid-19, telles que les tempêtes de cytokines qui peuvent causer de graves dommages aux poumons et à d'autres tissus.

À ma connaissance, une seule entreprise de cellules souches disposait de données directement pertinentes d'avant la pandémie. Athersys avait testé son produit MultiStem contre le syndrome de détresse respiratoire aiguë, qui est une composante du Covid-19 sévère. Bien que les résultats aient été mitigés, je dirais qu'Athersys était justifié de procéder à un essai Covid-19 avec MultiStem, même si c'était un peu long. Mais des dizaines d'autres essais se sont ensuite appuyés sur les données d'Athersys et sur l'idée générale que les cellules souches pourraient réduire l'inflammation.

De plus, le mécanisme proposé par lequel les cellules souches étouffent l'inflammation chevauche grandement le mode d'action bénéfique éprouvé des stéroïdes abordables et généralement sûrs, qui sont maintenant largement utilisés pour traiter Covid-19. Avec les stéroïdes comme norme de soins acceptée ici, comment les cellules souches peuvent-elles faire mieux ?

Ils ne peuvent probablement pas.

Et pour compliquer les choses, il sera extrêmement difficile pour les essais cliniques sur les cellules souches de distinguer les signaux spécifiques aux cellules souches chez les patients individuels des avantages liés aux stéroïdes.

Tout cela me pose des questions : pourquoi des dizaines de sponsors ont-ils suivi la voie des essais cliniques pour traiter le Covid-19 en utilisant des cellules souches mésenchymateuses ou des cellules similaires ? L'excès d'exubérance pour aider à endiguer la pandémie? Ce sera bon pour le résultat ? Pourquoi la FDA a-t-elle si souvent donné le feu vert aux essais ? Politique? Exceptionnalisme pandémique?

Quelles que soient leurs raisons, Mina et moi avons trouvé plus de 79 essais de médecine cellulaire pour Covid-19 répertoriés dans les bases de données d'essais. Cela semble excessif.

Nous avons également constaté que la plupart des essais de médecine cellulaire Covid-19 utilisent des MSC ou des cellules similaires, mais celles-ci ne sont pas équivalentes les unes aux autres ou au produit MultiStem d'Athersys. Athersys a même tenu à dire que les cellules de MultiStem ne sont pas des MSC. Pour compliquer encore les choses, nos données montrent que les sponsors utilisent des CSM extraites d'un méli-mélo de sources : sang du cordon ombilical, la paroi du cordon ombilical lui-même, la moelle osseuse, le tissu adipeux (gras) et la pulpe dentaire. Ces cellules ne sont pas interchangeables. Ils ont probablement chacun un potentiel d'efficacité différent et présentent des risques distincts. Par exemple, les préparations de MSC provenant de différents tissus fabriqués dans des laboratoires distincts contiennent probablement des nombres très différents de véritables cellules souches.

Plus inquiétant, notre analyse a révélé que la grande majorité des essais de thérapie cellulaire pour Covid-19 n'ont pas de caractéristiques de conception rigoureuses pour tirer des conclusions solides. Dans la plupart des cas, il est donc peu probable que les essais soient concluants. Des essais de suivi plus vastes et plus puissants seront nécessaires. Cela va coûter cher et prendre du temps.

En termes de données d'essais cliniques publiées, elles sont rares. La FDA a récemment recommandé que Mesoblast cesse d'inscrire des participants à son essai Covid-19 utilisant des cellules souches mésenchymateuses car les données n'étaient pas encourageantes.

Trois rapports récents d'essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo de MSC pour Covid-19 valent le détour, mais les résultats sont pour la plupart peu clairs. Dans l'un, une équipe de l'Université de Miami était très enthousiasmée par leurs données, bien qu'un examen plus approfondi ait révélé que l'essai était trop petit et les groupes trop déséquilibrés pour tirer des conclusions fermes. Un essai ultérieur un peu plus important en Chine n'a pas non plus été concluant. Alors qu'une troisième petite étude en Indonésie était un peu plus optimiste, il n'est pas clair si elle était équilibrée ou avait suffisamment de puissance pour tirer des conclusions concrètes.

Sur la base des recherches que Mina et moi avons effectuées, ces trois essais publiés devaient être parmi les essais les plus rigoureux liés aux cellules souches Covid-19 du groupe. Malgré cela, en raison de diverses caractéristiques, en particulier de leur petite taille, ils n'ont toujours pas fourni de signaux clairs. Cela ne présage rien de bon pour la clarté des scores d'essais que nous avons prédits comme étant moins puissants dans la conception.

Lancer des dizaines d'essais de thérapie cellulaire contre le mur de Covid-19 dans l'espoir de voir ce qui, le cas échéant, colle est truffé de problèmes et de risques.

Les ressources sont limitées, donc dépenser des dizaines ou des centaines de millions de dollars pour des essais de médecine cellulaire pour la plupart peu prometteurs sera probablement un gaspillage. De plus, les participants à ces essais ne sont probablement pas disponibles pour participer aux essais Covid-19 avec des thérapies plus prometteuses. Et il y a aussi la question des faux espoirs pour les participants, leurs familles et le public plus généralement.

Un risque plus grave, mais peut-être moins probable, est que ces approches puissent nuire aux personnes atteintes de Covid-19. Par exemple, si la justification selon laquelle les cellules souches pourraient traiter Covid-19 en réduisant l'activité du système immunitaire a une chance d'être correcte, alors un tel traitement pourrait dépasser. Les thérapies par cellules souches pourraient trop réduire l'immunité, entraînant une plus grande propagation du virus d'une cellule à l'autre, ou causer d'autres dommages de manière inattendue.

Avec tant d'activités non ciblées déjà en cours, à ce stade, nous ne pouvons qu'attendre et voir comment cette expérience de médecine cellulaire pour Covid-19 se révélera. Jusqu'à présent, plus d'un an après, il n'y a pas beaucoup de raisons d'être optimiste.

Paul Knoepfler est professeur à la Davis School of Medicine de l'Université de Californie, dont les recherches portent sur les cellules souches et le cancer. Il écrit sur l'éthique, la politique et d'autres sujets sur son blog, The Niche.