Résultats

151 patients atteints de cancer (95 patients atteints d'un cancer solide et 56 patients atteints d'un cancer hématologique) et 54 témoins sains ont été recrutés dans l'étude du vaccin SOAP-02. Les caractéristiques cliniques des participants à l'étude sont résumées dans le tableau 1.Tableau 1: Caractéristiques cliniques des patients atteints de cancer et des témoins sains
Les données sont n / N (%), sauf indication contraire.

NA = sans objet. MALT = tissu lymphoïde associé aux muqueuses.
Tous les 151 patients ont été vaccinés avec BNT162b2 au jour 1.

Innocuité et immunogénicité d'une dose contre deux du vaccin COVID-19 BNT162b2 pour les patients atteints de cancer : analyse intermédiaire d'une étude observationnelle prospective

Par la suite, 25 patients atteints d'un cancer solide et six patients atteints d'un cancer hématologique ont reçu une deuxième dose le jour 21. 69 patients atteints d'un cancer solide et 49 patients atteints d'un cancer hématologique ont été programmés pour un rappel différé. à environ 12 semaines, et deux patients (un avec un cancer solide et un avec un cancer hématologique) sont décédés pendant la période d'étude; les deux décès étaient liés au COVID-19 (tableau 2).

16 témoins sains ont reçu deux doses à 21 jours d'intervalle, tandis qu'un rappel de 12 semaines est prévu pour les 38 autres. Comme on pouvait s'y attendre dans une étude de cohorte longitudinale réalisée alors que la variante préoccupante B.1.

1.7 était très répandue en Angleterre, 22

  • Davies NG
  • Abbott S
  • Barnard RC
  • et coll

Estimation de la transmissibilité et de l'impact de la lignée B.1.

1.7 du SRAS-CoV-2 en Angleterre.
couplé à un verrouillage national à compter du 4 janvier 2021,23 Premier ministre, 10 Downing Street.

Le premier ministre annonce le verrouillage national.
nous avons observé l'attrition des échantillons à différents moments de l'étude, comme indiqué dans l'annexe (p 4) et le tableau 2. En tenant compte des attritions, 736 échantillons de sang ont été traités pour évaluer l'immunogénicité du BNT162b2, répartis comme indiqué dans les différentes mesures des résultats (tableau 2).

Chez les individus testés pour les réponses IgG anti-SRAS-CoV-2, certains ont été évalués pour la neutralisation du virus ou les réponses des lymphocytes T, ou les deux (tableau 2). Les durées médianes de suivi entre la première vaccination et l'analyse des échantillons sanguins étaient de 22 jours (IQR 19–27) pour les témoins sains au moment 2, 22 jours (21–26) pour les patients atteints de cancers solides et hématologiques au point 2; et 40 jours (36–42) pour les témoins sains au moment 3, 37 jours (35–42) pour les patients atteints d'un cancer solide au point 3 et 37 jours (35–40) pour les patients atteints de cancers hématologiques au point 3 (annexe p 4). Les analyses d'échantillons et de données obtenues après le 19 mars 2021 sont en cours.

Tableau 2 Population globale de l'étude et nombre d'échantillons disponibles pour l'évaluation de chaque résultat de l'étude
La répartition des traitements anticancéreux donnés en fonction de la date d'administration du vaccin pour les patients atteints de cancers solides et hématologiques est présentée en annexe (pp 5–6). 38 (41%) des 92 patients atteints d'un cancer solide ont reçu un traitement anticancéreux dans les 15 jours précédant la vaccination du premier jour; et 50 (54%) des 92 ont reçu un traitement anticancéreux dans les 15 jours suivant la vaccination du premier jour. Parmi ceux qui ont reçu un rappel, neuf (36%) des 25 patients atteints d'un cancer solide ont reçu des traitements anticancéreux dans les 15 jours précédant le vaccin, de même que 15 (60%) des 25 patients dans les 15 jours suivant le vaccin (annexe pp 5-6) .

26 (47%) des 55 patients atteints d'un cancer hématologique ont reçu des traitements anticancéreux dans les 15 jours précédant la vaccination du premier jour et 27 (49%) des 55 patients ont reçu un traitement anticancéreux dans les 15 jours suivant la vaccination du premier jour (annexe pp 5-6). Deux (33%) des six patients atteints d'un cancer hématologique ayant reçu un rappel ont reçu un traitement anticancéreux dans les 15 jours suivant la vaccination.En ce qui concerne l'attrition de l'échantillon, seuls 79 patients ont pu assister au dépistage des infections asymptomatiques par le SRAS-CoV-2 pendant la période d'étude, et seulement 12 ont fourni plusieurs écouvillons.

Jusqu'au jour 21 après le premier inoculum du vaccin, six cas positifs d'infection par le SRAS-CoV-2 ont été identifiés (annexe pp 10–11), et deux patients sont décédés du COVID-19, un avant le prélèvement sanguin au moment 2. Aucun nouveau positif les tests sur écouvillon ont été enregistrés plus de 21 jours après la vaccination (annexe pp 10-11) .En testant la séroconversion des anticorps, nous avons identifié cinq témoins sains, sept patients atteints d'un cancer solide et trois patients atteints d'un cancer hématologique comme ayant peut-être déjà eu des antécédents de SRAS-CoV- 2 expositions, et deux (un témoin sain et un patient atteint d'un cancer solide) qui ont été confirmées comme étant infectées par le SRAS-CoV-2 par le test sur écouvillon.

Ainsi, ces 15 participants, ainsi que les deux patients atteints d'un cancer solide qui étaient positifs à l'écouvillon et séronégatifs, ont été retirés de l'analyse de cohorte de l'immunogénicité (tableau 2), mais leur réactivité immunitaire vis-à-vis de la protéine SRAS-CoV-2 S est considérée ci-dessous Lorsque les 134 individus restants ont été examinés pour les titres d'IgG anti-S environ 21 jours après la vaccination, 32 (94%) des 34 témoins sains, 21 (38%) des 56 patients atteints d'un cancer solide et huit (18%) des 44 patients atteints de cancer hématologique ont été classés comme répondeurs (tableau 3). Les titres maximums d'IgG anti-S étaient environ 100 fois plus élevés que les réponses minimales, mais les titres médians étaient largement similaires dans chaque cohorte (figure 1A). Ainsi, la principale différence entre les témoins sains et les patients atteints de cancer était un échec à produire une réponse, plutôt que l'ampleur de la réponse.

L'absence de réponse à la première dose de vaccination n'était pas manifestement attribuable à l'âge (figure 1B); en effet, lorsque les réponses ont été analysées en fonction de celles au-dessus du seuil (> 70 unités), celles en dessous du seuil (25 à 70 unités) et celles en dessous de la limite de détection (annexe pp 10-11).Tableau 3 Immunogénicité du vaccin BNT162b2
Les données sont n / N; % (IC à 95%). Les IC à 95% ont été calculés par la méthode de Wilson.

Discussion

À notre connaissance, il s'agit du premier rapport sur l'innocuité et l'immunogénicité de tout vaccin COVID-19 dans les populations de patients immunodéprimés, en particulier ceux avec un diagnostic de cancer actif. Le vaccin à ARNm SARS-CoV-2 BNT162b2 a été généralement bien toléré chez les patients atteints de cancer, même chez ceux sous immunothérapie qui auraient pu produire des réponses immunitaires inflammatoires exagérées. Cependant, 3 semaines après la vaccination à dose unique (30 μg), l'immunogénicité était faible, 38% chez les patients atteints d'un cancer solide et 18% chez ceux atteints d'un cancer hématologique, et ne s'est pas améliorée dans les 2 semaines suivantes.

De manière cruciale, cependant, chaque métrique immunologique mesurée a été considérablement améliorée chez les patients atteints d'un cancer solide dans les 2 semaines suivant la réception d'un rappel au jour 21. Cette amélioration comprenait la séroconversion de patients atteints de cancers de stade avancé ou recevant des traitements, ou les deux, qui peuvent nuire au système immunitaire réactivité. Cependant, le nombre de patients boostés atteints d'un cancer hématologique dans cette analyse intermédiaire était insuffisant pour évaluer l'impact du rappel.

Nos résultats concordent avec la faible efficacité du vaccin rapportée pour les patients atteints de cancer recevant des vaccins saisonniers, 10

  • Faible
  • Whimbey E
  • Elting L
  • Canapé R
  • Cabanillas F
  • Bodey G

Réponse d'anticorps à un schéma de vaccin antigrippal à deux doses chez des patients adultes atteints d'un lymphome sous chimiothérapie.
, 11

  • Mazza JJ
  • Yale SH
  • Arrowood JR
  • et coll

Efficacité du vaccin antigrippal chez les patients atteints de lymphome malin.
, 12

  • Nordøy T
  • Aaberge EST
  • Husebekk A
  • et coll

Les patients cancéreux subissant une chimiothérapie présentent une réponse sérologique adéquate aux vaccinations contre le virus de la grippe et Streptococcus pneumoniae.

et impliquent que la vaccination à dose unique BNT162b2 laisse la plupart des patients atteints de cancer totalement ou partiellement immunologiquement sans protection. Cette constatation est particulièrement préoccupante compte tenu de nos observations et d'autres observations selon lesquelles les patients immunodéprimés ont une incidence plus élevée d'héberger des infections persistantes au SRAS-CoV-2, 7

  • Abdul-Jawad S
  • Baù L
  • Alaguthurai T
  • et coll

Signatures immunitaires aiguës et leurs héritages chez les patients atteints d'un cancer infecté par le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère.
, 13

  • Avanzato VA
  • Matson MJ
  • Seifert SN
  • et coll

Étude de cas: excrétion infectieuse prolongée du SRAS-CoV-2 chez un individu asymptomatique immunodéprimé atteint d'un cancer.

, 14

  • Aydillo T
  • Gonzalez-Reiche AS
  • Aslam S
  • et coll

Excrétion du SRAS-CoV-2 viable après un traitement immunosuppresseur du cancer.
fournir éventuellement un réservoir important pour l'émergence de nouvelles variantes virales.25

  • Choi B
  • Choudhary MC
  • Regan J
  • et coll

Persistance et évolution du SRAS-CoV-2 chez un hôte immunodéprimé.

, 26

  • Kemp SA
  • Collier DA
  • Datir RP
  • et coll

Évolution du SRAS-CoV-2 pendant le traitement d'une infection chronique.
Dans cette perspective, un cas pourrait être présenté pour réévaluer la politique actuelle du Royaume-Uni d'un intervalle de dosage de BNT162b2 de 12 semaines chez les patients atteints de cancer et d'autres groupes à haut risque, conformément à la mise à jour du gouvernement britannique du 12 février 2021, reconnaissant que des populations spécifiques pourraient monter une réponse inférieure.6 Santé publique Angleterre COVID-19: le livre vert, chapitre 14a.

Informations sur la vaccination contre le coronavirus (COVID-19) pour les professionnels de la santé publique.
Des études supplémentaires examinant l'immunogénicité après un rappel plus répété de patients immunodéprimés sont également justifiées.Bien que les corrélats de protection contre le COVID-19 restent incomplètement définis, l'immunogénicité du vaccin est généralement supposée nécessiter des anticorps neutralisants et des lymphocytes T spécifiques de l'antigène27.

  • Dagotto G
  • Yu J
  • Barouch DH

Approches et défis du développement d'un vaccin contre le SRAS-CoV-2.
, 28

  • Kim DS
  • Rowland-Jones S
  • Gea-Mallorquí E

L'infection par le SRAS-CoV-2 suscitera-t-elle une immunité protectrice ou stérilisante de longue durée? implications pour les stratégies vaccinales (2020).
Nos résultats ont montré que le BNT162b2 à dose unique induisait des cellules T productrices de cytokines réactives au SRAS-CoV-2 S, neutralisant les IgG, ou les deux, chez plus de 90% des témoins sains, ce qui semble être cohérent avec d'autres données d'efficacité pour ce vaccin.

.16

  • Skowronski DM
  • De Serres G

Innocuité et efficacité du vaccin à ARNm BNT162b2 Covid-19.
Néanmoins, ce résultat ne signifie pas nécessairement que le rappel a un impact négligeable chez les témoins sains, car des variables telles que la mémoire immunologique durable n'ont pas été mesurées.

De plus, il est frappant que pour plusieurs participants à l'étude, l'amélioration de la neutralisation de la variante de la souche B.1.1.

7 préoccupante, ce qui est peut-être en rapport avec nos préoccupations concernant le potentiel d'émergence de variantes préoccupantes sous l'égide d'une protection immunitaire incomplète. Les patients atteints d'hémopathies malignes présenteraient un risque accru de conséquences indésirables liées à l'infection par le SRAS-CoV-2, 29

  • Passamonti F
  • Cattaneo C
  • Arcaini L
  • et coll

Caractéristiques cliniques et facteurs de risque associés à la gravité du COVID-19 chez les patients atteints d'hémopathies malignes en Italie: une étude de cohorte rétrospective multicentrique.
et compte tenu de cette vulnérabilité, il est urgent de protéger cette population le plus rapidement possible.

Ainsi, la réactivité immunitaire extrêmement faible à la vaccination à dose unique dans cette population est particulièrement préoccupante. Bien que cette analyse intermédiaire n'ait pas été suffisamment puissante pour évaluer l'impact du rappel au jour 21 chez ces patients, il semble clair que des mesures accrues sont nécessaires de toute urgence pour induire une protection immunologique, comprenant très probablement un rappel rapide du vaccin et une surveillance systématique de la séroconversion. Jusqu'à ce que de telles mesures soient introduites, cette population en particulier devrait être encouragée à observer les mesures associées au COVID-19 telles que la distance physique et le blindage, même après la vaccination.

De plus, bien que les patients atteints de cancer au Royaume-Uni se soient vu attribuer le niveau de priorité de vaccination 4, aucune priorité n'a été accordée aux soignants non professionnels et aux contacts sociaux immédiats, qui pourraient potentiellement transmettre le virus à des patients incomplètement protégés ou être infectés par eux. À notre avis, ces groupes devraient être classés par ordre de priorité dans la planification future d'une pandémie, en partie pour limiter le risque d'augmentation de la transmission et de l'émergence de variantes préoccupantes Indépendamment des données d'immunogénicité, on pourrait faire valoir que les preuves d'une efficacité vaccinale élevée sont fournies par le fait que il n'y a pas eu de nouveaux tests sur écouvillon positifs 21 jours après la vaccination. De plus, on a pensé que l'infection par le SRAS-CoV-2 pourrait en fait donner un coup de fouet aux patients incomplètement protégés.

30

  • Krammer F
  • Srivastava K
  • Alshammary H
  • et coll

Réponses aux anticorps chez les personnes séropositives après une dose unique de vaccin ARNm du SRAS-CoV-2.
Nous considérons ces points de vue comme non corroborés, notant que les 17 individus de notre étude qui étaient soupçonnés d'une exposition antérieure au SRAS-CoV-2 n'ont pas tous produit de fortes réponses au vaccin, et que plusieurs patients atteints de cancers hématologiques qui avaient un T- spécifique à S2 la réactivité cellulaire n'a pas acquis la réactivité des lymphocytes T vis-à-vis de la RBD. Ainsi, nous concluons qu'au moment du changement de la politique britannique, aucune information n'était disponible sur le risque de passer d'un rappel planifié du jour 21 à un rappel différé de 12 semaines chez les patients atteints de cancer.

La décision de maximiser la couverture vaccinale de la première dose dans la population générale au lieu de donner la priorité aux groupes cliniquement extrêmement vulnérables et à ceux qui les entourent aurait pu entraîner un risque accru d'infection par le SRAS-CoV-2 dans ces groupes.Les limites de l'étude comprennent une puissance insuffisante pour distinguer l'immunogénicité du vaccin dans des sous-groupes de patients spécifiques (par exemple, ceux recevant des modalités de traitement distinctes) qui affectent de manière différentielle la réactivité immunitaire de l'hôte. De même, il n'y avait pas de groupe témoin concomitant d'âge, d'appariement du sexe, d'appariement ethnique et d'appariement de comorbidité sans cancer, ni de cohorte témoin concomitante de patients atteints de cancer qui n'ont pas été vaccinés.

De plus, étant donné le contexte sociétal de la campagne de vaccination, l'échantillonnage de commodité a inévitablement conduit à des points de données manquants pour les paramètres de l'étude. Des consortiums de collaboration à grande échelle pour l'évaluation des réponses vaccinales dans les sous-populations sont nécessaires pour surmonter les biais inhérents aux études de faible puissance. De plus, nous reconnaissons que de multiples comparaisons statistiques ont le potentiel d'amplifier les résultats faussement positifs, bien qu'il s'agisse principalement d'analyses exploratoires, et nous avons invariablement inclus des ajustements de valeur p le cas échéant.

Malgré ces limitations, la faible efficacité immunitaire de la vaccination à dose unique BNT162b2 chez les patients atteints de cancer observée dans cette étude est parfaitement claire, tout comme le profond effet positif du rappel au jour 21 chez les patients reflétant collectivement un large éventail de cancers solides et de traitements. L'impact du rappel sur les patients atteints d'un cancer hématologique sera déterminé par un suivi continu.
AGL, IdMdB, TA, TSH, SP, ACH et SI ont contribué à la conceptualisation et à la conception de l'étude.

LM, AGL, MMR, DRM, IdMdB, CDV, TSH, CG, JSe, SAJ, HK, SS, RG, RD, LD, SK, IFQ, CO'BG, PLL, JE, MCP, MJ, DD, YW, et MHM étaient responsables de la conduite de l'étude. TA, EHJ, JC, MK, JV, AM, MH, JSp, PF et PP ont recruté des patients. TA, EHJ, JC, MK et JV étaient responsables de la base de données clinique.

LM, AGL, MMR, DRM, IdMdB, TSH, SK ont contribué à l'analyse formelle. IdMdB était responsable de la conservation des données. AGL, IdMdB et BVN ont contribué à la méthodologie.

LM, AGL, MMR, DRM, IdMdB, CDV, TT et SI ont contribué à la visualisation des données. LM, AGL, MMR, DRM, IdMdB, TSH, SK, TA, EHJ, JC, MK, BVN, SP, ACH et SI ont accédé et vérifié les données brutes. ACH et SI ont rédigé l'ébauche originale du manuscrit.

ACH, SI, FdiR, AM, AS, MH, AR, JSp, PF, PP, SP, TT et KJD ont contribué à la révision et à l'édition du manuscrit. ACH et SI ont acquis un financement. ACH, SI, TT et KJD ont supervisé l'étude.

Tous les auteurs ont eu accès à toutes les données rapportées dans l'étude. Les coauteurs principaux avaient un accès complet à toutes les données de l'étude et avaient la responsabilité finale de la décision de soumettre pour publication.