Cas non détectés

Le virus à l'origine du coronavirus 2019 (COVID-19) est devenu une pandémie. Comment a-t-elle réussi à se propager de la Chine dans le monde entier en 3 à 4 mois ? Li et al. a utilisé plusieurs sources pour déduire la proportion d'infections précoces non détectées et leur contribution à la propagation du virus. Les chercheurs ont combiné les données de Tencent, l'une des plus grandes sociétés de médias sociaux et de technologie au monde, avec un modèle de métapopulation dynamique en réseau et une inférence bayésienne pour analyser la propagation précoce en Chine. Ils estiment que ∼86% des cas étaient sans papiers avant la mise en place de restrictions de voyage. Avant la mise en œuvre des restrictions de voyage et de l'isolement personnel, le taux de transmission des infections sans papiers était un peu plus de la moitié de celui des cas connus. Cependant, en raison de leur plus grand nombre, les infections sans papiers ont été à l'origine de 80% des cas documentés. Immédiatement après l'imposition de restrictions de voyage, ∼65% des cas ont été documentés. Ces résultats aident à expliquer la propagation ultra-rapide de ce virus dans le monde.

Science, ce numéro p. 489

Une infection non documentée importante facilite la dissémination rapide du nouveau coronavirus (SARS-CoV-2)

Abstrait

Estimation de la prévalence et de la contagiosité des nouveaux coronavirus non documentés [severe acute respiratory syndrome–coronavirus 2 (SARS-CoV-2)] Les infections sont essentielles pour comprendre la prévalence globale et le potentiel pandémique de cette maladie. Ici, nous utilisons des observations d'infection signalée en Chine, en conjonction avec des données de mobilité, un modèle de métapopulation dynamique en réseau et l'inférence bayésienne, pour déduire les caractéristiques épidémiologiques critiques associées au SRAS-CoV-2, y compris la fraction des infections non documentées et leur contagiosité. Nous estimons que 86% de toutes les infections étaient sans papiers [95% credible interval (CI): 82–90%] avant les restrictions de voyage du 23 janvier 2020. Le taux de transmission des infections non documentées par personne était de 55% le taux de transmission des infections documentées (IC 95%: 46–62%), pourtant, en raison de leur plus grand nombre, les infections sans papiers étaient à l'origine de 79% des cas documentés. Ces résultats expliquent la propagation géographique rapide du SRAS-CoV-2 et indiquent que le confinement de ce virus sera particulièrement difficile.

Le nouveau coronavirus qui a vu le jour à Wuhan, en Chine, à la fin de 2019, le syndrome respiratoire aigu sévère – coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), s'est rapidement propagé dans toutes les provinces chinoises et, depuis le 1er mars 2020, dans 58 autres pays ( 1, 2). Les efforts pour contenir le virus se poursuivent; cependant, étant donné les nombreuses incertitudes concernant la transmissibilité et la virulence des agents pathogènes, l'efficacité de ces efforts est inconnue.

La fraction des cas non documentés mais infectieux est une caractéristique épidémiologique critique qui module le potentiel pandémique d'un virus respiratoire émergent (3–6). Ces infections non documentées ne sont souvent pas reconnues en raison de symptômes légers, limités ou manquants et peuvent donc, en fonction de leur contagiosité et de leur nombre, exposer une proportion beaucoup plus importante de la population au virus que ce qui se produirait autrement. Ici, pour évaluer le plein potentiel épidémique du SRAS-CoV-2, nous utilisons un cadre d'inférence de modèle pour estimer la contagiosité et la proportion d'infections non documentées en Chine pendant les semaines avant et après l'arrêt des voyages à destination et en provenance de Wuhan.

Nous avons développé un modèle mathématique qui simule la dynamique spatio-temporelle des infections dans 375 villes chinoises (voir documentation supplémentaire). Dans le modèle, nous avons divisé les infections en deux>

La propagation spatiale du SRAS-CoV-2 à travers les villes est capturée par le nombre quotidien de personnes voyageant de la ville j à la ville i et par un facteur multiplicatif. Plus précisément, le nombre quotidien de voyageurs entre 375 villes chinoises pendant la période de la Fête du Printemps (« Chunyun ») a été dérivé des données sur la mobilité humaine collectées par le service de localisation Tencent pendant la période Chunyun 2018 (1er février-12 mars 2018) (7) . Chunyun est une période de 40 jours – 15 jours avant et 25 jours après le nouvel an lunaire – pendant laquelle les taux de déplacement en Chine sont élevés. Pour estimer la mobilité humaine au cours de la période 2020 de Chunyun, qui a commencé le 10 janvier, nous avons aligné les données de Tencent 2018 sur la base du calendrier relatif à la Fête du Printemps. Par exemple, nous avons utilisé les données de mobilité du 1er février 2018 pour représenter le mouvement humain le 10 janvier 2020, car ces jours étaient également éloignés du Nouvel An lunaire. Lors du Chunyun 2018, 1,73 milliard d'événements de voyage ont été enregistrés dans les données de Tencent, tandis que 2,97 milliards de voyages ont été signalés par le ministère des Transports de la République populaire de Chine (7). Pour compenser la sous-déclaration et rapprocher ces deux nombres, un facteur multiplicateur de déplacement, θ, supérieur à 1, est inclus (voir documents supplémentaires).

Pour déduire la dynamique de transmission du SRAS-CoV-2 au début de l'épidémie, nous avons simulé des observations du 10 au 23 janvier 2020 (c.-à-d. La période précédant le début des restrictions de voyage) (fig. S1) à l'aide d'un ajustement d'ensemble de filtres itéré Cadre de filtre de Kalman (8–10). Avec ce système combiné d'inférence de modèle, nous avons estimé les trajectoires de quatre variables d'état du modèle (Si, Ei, Iir et Iiu: les sous-populations sensibles, exposées, documentées infectées et infectées non documentées dans la ville i, respectivement) pour chacune des 375 villes, tout en déduisant simultanément six paramètres du modèle (Z, D, μ, β, α et θ: la période de latence moyenne, la durée moyenne de l'infection, le facteur de réduction de la transmission pour les infections non documentées, le taux de transmission pour les infections documentées, la fraction des infections documentées et le facteur multiplicateur de voyage, respectivement).

Les détails de l'initialisation du modèle, y compris l'ensemencement initial des infections exposées et non documentées, sont fournis dans les documents supplémentaires. Pour tenir compte des retards dans la confirmation de l'infection, nous avons également défini un modèle d'observation temps-événement utilisant une distribution gamma (voir documents supplémentaires). Plus précisément, pour chaque nouveau cas dans le groupe Iir, un retard de déclaration td (en jours) a été généré à partir d'une distribution gamma avec une valeur moyenne de Td. En ajustant à la fois les éclosions synthétiques et les éclosions observées, nous avons effectué des simulations avec le système d'inférence du modèle en utilisant différentes valeurs fixes de Td (6 jours ≤ Td ≤ 10 jours) et différents semis maximum, Seedmax (1500 ≤ Seedmax ≤ 2500) (voir les documents supplémentaires ) (fig. S2). La meilleure inférence postérieure du modèle a été identifiée par log vraisemblance.

Validation du cadre d’inférence de modèle

Nous avons d'abord testé le cadre d'inférence du modèle par rapport à d'autres formes de modèle et en utilisant des épidémies synthétiques générées par le modèle en simulation libre. Ces tests ont vérifié la capacité du cadre d'inférence du modèle à estimer avec précision les six paramètres du modèle cible simultanément (voir les méthodes supplémentaires et les figures S3 à S14). Le système pourrait identifier une variété de combinaisons de paramètres et distinguer les éclosions générées avec un α élevé et un μ faible de celles générées avec un α faible et un μ élevé. Cette identifiabilité des paramètres est facilitée par l'assimilation des données de cas observées de plusieurs (375) villes dans le système d'inférence du modèle et l'incorporation du mouvement humain dans la structure du modèle mathématique (voir les méthodes supplémentaires et les figures S15 et S16).

Caractéristiques épidémiologiques du 10 au 23 janvier 2020

Nous avons ensuite appliqué le cadre d'inférence du modèle à l'épidémie observée avant les restrictions de voyage imposées le 23 janvier 2020, soit un total de 801 cas documentés dans toute la Chine, comme indiqué au 8 février (1). La figure 1, de A à C, montre des simulations de cas signalés générés à l'aide des estimations des paramètres du modèle les mieux adaptées. La distribution de ces simulations stochastiques capture bien la gamme des cas observés. En outre, le modèle le mieux adapté capture la propagation des infections par la nouvelle maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans d'autres villes de Chine (fig. S17). Notre estimation médiane du nombre reproductif effectif R038. [95% credible interval (CI): 2.03−2.77], ce qui indique que COVID-19 a une grande capacité de transmission soutenue (tableau 1 et figure 1D). Cette constatation s'aligne sur d'autres estimations récentes du nombre de reproducteurs pour cette période (6, 11–15). De plus, les estimations médianes de la latence et des périodes infectieuses sont respectivement de 3,69 et 3,47 jours. Nous constatons également que, du 10 au 23 janvier, seulement 14% (IC à 95%: 10 à 18%) du total des infections en Chine ont été signalées. Cette estimation révèle un taux très élevé d'infections sans papiers: 86%. Ce résultat est corroboré de manière indépendante par le taux d'infection parmi les ressortissants étrangers évacués de Wuhan (voir documents supplémentaires). On estime que ces infections non documentées étaient deux fois moins contagieuses par individu que les infections signalées (μ = 0,55; IC à 95%: 0,46–0,62). D'autres ajustements de modèle réalisés en utilisant des valeurs alternatives de Td et Seedmax ou des hypothèses de distribution différentes ont produit des estimations de paramètres similaires (fig. S18 à S22), tout comme les estimations faites en utilisant une structure de modèle alternative avec des périodes infectieuses moyennes séparées pour les infections non documentées et documentées (voir les méthodes supplémentaires, tableau S1). D'autres tests de sensibilité ont indiqué que α et μ sont identifiables de manière unique compte tenu de la structure du modèle et de l'abondance des observations utilisées (voir méthodes supplémentaires et Fig. 1, E et F). En particulier, la figure 1F montre que les raccords log-vraisemblance les plus élevés sont centrés dans les estimations de l'IC à 95% pour α et μ et tombent avec la distance de la solution la mieux adaptée (α = 0,14 et μ = 0,55).

Fig.1 Modèle le mieux adapté et analyse de sensibilité.

Simulation des cas signalés quotidiennement dans toutes les villes (UNE), La ville de Wuhan (B) et la province du Hubei (C). La boîte bleue et les moustaches montrent la médiane, l'intervalle interquartile et les IC à 95% dérivés de 300 simulations utilisant le modèle le mieux adapté (tableau 1). Les x rouges sont des cas signalés quotidiennement. (ré) La distribution du Re estimé. (E) L'impact de la variation de α et μ sur Re avec tous les autres paramètres maintenus constants aux valeurs moyennes du tableau 1. La ligne continue noire indique les combinaisons de paramètres de (α, μ) donnant Re = 2,38. La combinaison de paramètres estimée α = 0,14 et μ = 0,55 est indiquée par le x rouge; la zone en pointillés indique l'intervalle crédible à 95% de cette estimation. (F) Log vraisemblance pour les simulations avec des combinaisons de (α, μ) et de tous les autres paramètres maintenus constants aux valeurs moyennes du tableau 1. Pour chaque combinaison de paramètres, 300 simulations ont été effectuées. La combinaison de paramètres estimée la mieux ajustée α = 0,14 et μ = 0,55 est indiquée par le x rouge (le x est tracé dans le coin inférieur gauche de son pixel de carte thermique respectif, c'est-à-dire le pixel avec la plus forte probabilité logarithmique); la boîte en pointillés indique l'IC à 95% de cette estimation.

Tableau 1 Estimations postérieures du modèle le mieux adapté des paramètres épidémiologiques clés pour la simulation avec le modèle de métapopulation complet du 10 au 23 janvier 2020.

Seedmax = 2000, Td = 9 jours.

En utilisant le modèle le mieux adapté (tableau 1 et figure 1), nous avons estimé 13 118 (IC à 95%: 2974-23 435) de nouvelles infections à COVID-19 (documentées et non documentées combinées) du 10 au 23 janvier dans la ville de Wuhan. De plus, 86,2% (IC à 95%: 81,5–89,8%) de toutes les infections provenaient de cas sans papiers. À l'échelle nationale, le nombre d'infections du 10 au 23 janvier était de 16 829 (IC à 95%: 3797 à 30 271), dont 86,2% (IC à 95%: 81,6 à 89,8%) provenaient de cas non documentés. Pour examiner plus en détail l'impact des infections à COVID-19 contagieuses et sans papiers sur la transmission globale et le nombre de cas signalés, nous avons généré un ensemble de foyers hypothétiques en utilisant les estimations de paramètres les mieux adaptées mais avec μ = 0, c'est-à-dire que les infections sans papiers ne sont plus contagieuses (Fig.2). Nous constatons que sans transmission à partir de cas sans papiers, les infections signalées du 10 au 23 janvier sont réduites de 78,8% dans toute la Chine et de 66,1% à Wuhan. De plus, il y a moins de villes avec plus de 10 cas documentés cumulatifs: une seule ville avec plus de 10 cas documentés contre les 10 observés au 23 janvier (figure 2C). Cette découverte indique que les infections contagieuses et sans papiers ont facilité la propagation géographique du SRAS-CoV-2 en Chine.

Fig. 2 Impact des infections non documentées sur la transmission du SRAS-CoV-2.

Simulations générées à l'aide des paramètres indiqués dans le tableau 1 avec μ = 0,55 (rouge) et μ = 0 (bleu) montrant des cas documentés quotidiennement dans toutes les villes (UNE), des cas quotidiens documentés dans la ville de Wuhan (B) et le nombre de villes avec ≥10 cas documentés cumulés (C). La boîte et les moustaches montrent la médiane, l'intervalle interquartile et les IC à 95% dérivés de 300 simulations.

Caractéristiques épidémiologiques après le 23 janvier 2020

Nous avons également modélisé la transmission de COVID-19 en Chine après le 23 janvier, lorsque de plus grandes mesures de contrôle ont été mises en œuvre. Ces mesures de contrôle comprenaient des restrictions de voyage imposées entre les grandes villes et Wuhan, l'auto-quarantaine et les précautions de contact préconisées par le gouvernement, et des tests rapides plus disponibles pour la confirmation de l'infection (11, 12). Ces mesures, ainsi que les changements dans le comportement de recherche de soins médicaux en raison d'une sensibilisation accrue au virus et d'un comportement protecteur personnel accru (par exemple, port de masques faciaux, distanciation sociale, auto-isolement en cas de maladie), ont probablement modifié les caractéristiques épidémiologiques de l'épidémie. après le 23 janvier. Pour quantifier ces différences, nous avons réestimé les paramètres du système à l'aide du cadre d'inférence du modèle et des cas quotidiens au niveau de la ville signalés entre le 24 janvier et le 8 février. Étant donné que la mobilité interurbaine a été restreinte après le 23 janvier, nous avons testé deux scénarios de voyage modifiés: (i) scénario 1: une réduction de 98% des déplacements à destination et en provenance de Wuhan et une réduction de 80% des déplacements entre toutes les autres villes, comme l'indiquent les changements dans l'indice de mobilité Baidu (16) (tableau S2); et (ii) scénario 2: un arrêt complet des voyages interurbains (c'est-à-dire, θ à 0) (voir les méthodes supplémentaires pour plus de détails).

Les résultats de l'inférence pour la période du 24 janvier au 8 février sont présentés dans le tableau 2, fig. S23 à S26 et tableau S3. Étant donné que les mesures de contrôle ont constamment évolué, nous présentons des estimations pour le 24 janvier – 3 février (période 1) et le 24 janvier – 8 février (période 2). Pour les deux périodes, le modèle le mieux adapté pour le scénario 1 présentait un délai de déclaration réduit, Td, de 6 jours (contre 9 jours avant le 23 janvier), compatible avec une confirmation plus rapide des infections. Les estimations de la latence et des périodes infectieuses étaient similaires à celles faites du 10 au 23 janvier; cependant, α, β et Re se sont tous déplacés considérablement. Le taux de transmission des cas documentés, β, est tombé à 0,52 (IC à 95%: 0,42–0,72) au cours de la période 1 et à 0,35 (IC à 95%: 0,28–0,45) au cours de la période 2, soit moins de la moitié du taux de transmission estimé avant le voyage. restrictions (tableau 2). La fraction de toutes les infections documentées, α, a été estimée à 0,65 (IC à 95%: 0,60-0,69), soit 65% des infections ont été documentées au cours de la période 1, contre 14% avant les restrictions de voyage, et sont restées presque idem pour la période 2. Le nombre reproductif était de 1,34 (IC à 95%: 1,10-1,67) pendant la période 1 et de 0,98 (IC à 95%: 0,83-1,16) pendant la période 2, contre 2,38 avant les restrictions de voyage. Alors que l'estimation du taux de transmission relatif, μ, est inférieure à celle d'avant le 23 janvier, la contagiosité des infections non documentées, représentée par μβ, a été considérablement réduite, ce qui reflète peut-être que seules les infections très légères et moins contagieuses restent non documentées ou que le comportement de protection individuelle et les précautions de contact se sont avérées efficaces. Des estimations de paramètres similaires sont dérivées dans le scénario 2 (pas de déplacement du tout) (tableau S3). Ces résultats d'inférence pour les périodes 1 et 2 doivent être interprétés avec prudence, car le comportement de recherche de soins et les mesures de contrôle étaient en constante évolution à ces moments.

Tableau 2 Estimations postérieures du modèle le mieux adapté des paramètres épidémiologiques clés pour la simulation du modèle du 24 janvier au 3 février et du 24 janvier au 8 février.

Seedmax = 2000 le 10 janvier, Td = 9 jours avant le 24 janvier et Td = 6 jours entre le 24 janvier et le 8 février. Les voyages à destination et en provenance de Wuhan sont réduits de 98%, et les autres voyages interurbains sont réduits de 80%.

Perspective

Dans l'ensemble, nos résultats indiquent qu'une grande proportion des infections à COVID-19 étaient sans papiers avant la mise en œuvre des restrictions de voyage et d'autres mesures de contrôle renforcées en Chine le 23 janvier et qu'une grande proportion de la force totale de l'infection a été médiée par ces infections sans papiers (Tableau 1). Cette forte proportion d'infections non documentées, dont beaucoup n'étaient probablement pas gravement symptomatiques, semble avoir facilité la propagation rapide du virus dans toute la Chine. En effet, la suppression de l'infectiosité de ces cas non documentés dans les simulations de modèles réduit le nombre total de cas documentés et la propagation globale du SRAS-CoV-2 (figure 2). De plus, le modèle le mieux adapté présente un délai de déclaration de 9 jours entre l'infectiosité initiale et la confirmation; en revanche, les données de la liste linéaire pour la même période du 10 au 23 janvier indiquent un délai moyen de 6,6 jours entre la manifestation initiale des symptômes et la confirmation (17). Cet écart suggère que l'excrétion présymptomatique peut être typique parmi les infections documentées. Il a été démontré que le moment relatif d'apparition et de pic de virémie et d'excrétion par rapport à l'apparition et au pic de symptômes affecte potentiellement le succès de la lutte contre l'épidémie (18).

Nos résultats indiquent également qu'une augmentation radicale de l'identification et de l'isolement des infections actuellement non documentées serait nécessaire pour contrôler pleinement le SRAS-CoV-2. L'augmentation de la couverture médiatique et de la sensibilisation au virus dans la population générale a probablement déjà provoqué une augmentation des taux de recherche de soins médicaux pour les symptômes respiratoires. En outre, la sensibilisation des prestataires de soins de santé et des responsables de la santé publique et la disponibilité de tests d'identification virale suggèrent que la capacité d'identifier les infections précédemment manquées a augmenté. De plus, la population générale et les efforts de réponse du gouvernement ont accru l'utilisation de masques faciaux, restreint les déplacements, retardé la réouverture des écoles et isolé les suspects, ce qui pourrait en outre ralentir la propagation du SRAS-CoV-2.

Combinées, ces mesures devraient augmenter les taux de notification, réduire la proportion d'infections sans papiers et diminuer la croissance et la propagation des infections. En effet, l'estimation des caractéristiques épidémiologiques de l'épidémie après le 23 janvier en Chine indique que les efforts de contrôle du gouvernement et la sensibilisation de la population ont réduit le taux de propagation du virus (c.-à-d., Β, μβ, Re inférieurs), augmenté le taux de déclaration et allégé le fardeau sur des systèmes de soins de santé déjà trop étendus.

La situation sur le terrain en Chine évolue de jour en jour. De nouvelles restrictions de voyage et de nouvelles mesures de contrôle sont imposées aux populations de différentes villes, et ces effets variant rapidement rendent difficile une certaine estimation des caractéristiques épidémiologiques de l'épidémie. De plus, la déclaration d'inexactitudes et l'évolution des comportements de recherche de soins ajoutent un autre niveau d'incertitude à nos estimations. Bien que les données et les conclusions présentées ici indiquent que les restrictions de voyage et les mesures de contrôle ont considérablement réduit la transmission du SRAS-CoV-2, si ces contrôles sont suffisants pour réduire Re au-dessous de 1 pendant la durée nécessaire pour éliminer localement la maladie et prévenir une reprise une fois que les mesures de contrôle sont assouplies, il n'est pas clair. De plus, des mesures de contrôle et des restrictions de voyage similaires devraient être mises en œuvre en dehors de la Chine pour empêcher la réintroduction du virus.

Les résultats du 10 au 23 janvier 2020 définissent les caractéristiques du SRAS-CoV-2 traversant un pays développé, la Chine, sans restrictions ni contrôle majeurs. Ces résultats fournissent une évaluation de base de la fraction des infections non documentées et de leur infectiosité relative pour un tel environnement. Cependant, des différences dans l'activité de contrôle, la surveillance et les tests viraux, ainsi que la définition et la notification des cas auraient probablement une incidence sur les taux de documentation des infections. Ainsi, les principales constatations, à savoir que 86% des infections sont restées sans papiers et que, par personne, ces infections sans papiers étaient 55% aussi contagieuses que les infections documentées, pourraient évoluer dans d'autres pays avec des pratiques de contrôle, de surveillance et de notification différentes.

Nos résultats soulignent la gravité du SRAS-CoV-2. Le virus de la grippe pandémique H1N1 de 2009 a également causé de nombreux cas bénins, s'est rapidement propagé à l'échelle mondiale et est finalement devenu endémique. Actuellement, il existe quatre souches endémiques de coronavirus circulant dans les populations humaines (229E, HKU1, NL63 et OC43). Si le nouveau coronavirus suit le modèle de la grippe pandémique H1N1 de 2009, il se propagera également à l'échelle mondiale et deviendra un cinquième coronavirus endémique au sein de la population humaine.

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Remerciements: Financement: Ce travail a été soutenu par les subventions des instituts nationaux de la santé des États-Unis (NIH) GM110748 et AI145883. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles de l'Institut national des sciences médicales générales, de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses ou du NIH. Les contributions de l'auteur: R.L., S.P., B.C., W.Y., et J.S. conçu l'étude. R.L., B.C., Y.S., et T.Z. organisé les données. S.P.a effectué l'analyse. R.L., S.P., W.Y., et J.S. a écrit la première ébauche du manuscrit. B.C., Y.S., et T.Z. examiné et édité le manuscrit. Intérêts concurrents: J.S. et Columbia University divulguent la propriété partielle de SK Analytics. J.S. rapporte également avoir reçu des honoraires de consultation de Merck et de BNI. Tous les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent. Disponibilité des données et du matériel: Tous les codes et données sont disponibles dans les documents supplémentaires et mis en ligne sur https://github.com/SenPei-CU/COVID-19 et (19). Ce travail est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que le travail original soit correctement cité. Pour afficher une copie de cette licence, visitez https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Cette licence ne s'applique pas aux figures illustrations ou autres contenus inclus dans l'article qui sont crédités à un tiers; obtenir l'autorisation du titulaire des droits avant d'utiliser ce matériel.