L'immunité innée est médiée par différents types de cellules et molécules de reconnaissance de formes associées aux cellules ou en phase fluide et joue un rôle clé dans la réparation des tissus et la résistance aux agents pathogènes.1 Exposition à des vaccins sélectionnés, tels que le bacille de Calmette-Guérin (BCG) ou microbien composants, peuvent augmenter le tonus de base de l'immunité innée et déclencher une résistance antimicrobienne agnostique (connue sous le nom d'immunité innée entraînée). Une telle formation est directement pertinente pour la résistance aux maladies infectieuses, y compris le Covid-19. Une étude récente de de Laval et al.2 met en évidence un moteur de la mémoire immunitaire innée durable conférée par les cellules myéloïdes (monocytes, macrophages et neutrophiles).

Figure 1. Figure 1. Mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l'immunité innée formée. L'exposition aux signaux microbiens, en particulier du bacille de Calmette-Guérin (BCG), et aux cytokines entraîne des cellules myélomonocytaires avec une fonction effectrice renforcée contre les agents microbiens. La formation peut avoir lieu au niveau des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse ou des macrophages matures. L'augmentation médiée par la formation de la fonction des cellules myélomonocytaires dépend du remodelage du paysage épigénétique conduit au niveau des cellules souches par le facteur de transcription pionnier (TF) CCAAT / protéine de liaison de l'amplificateur β (C / EBPβ), 2 transcription d'ARN long non codant et recâblage métabolique. Les cellules myéloïdes entraînées présentent une capacité de destruction améliorée et une production accrue de cytokines, de chimiokines et de molécules de reconnaissance de formes en phase fluide. De plus, ils sont mieux adaptés pour déclencher des réponses immunitaires adaptatives. La formation est susceptible de sous-tendre la fonction agnostique non ciblée des agents pathogènes du BCG et éventuellement d'autres vaccins. Les facteurs de régulation de l'interféron (IRF) et PU.1 sont des TF. X et Y indiquent des TF qui sont impliqués dans la régulation de gènes spécifiques dans les macrophages entraînés.

Immunité innée, épigénétique et Covid-19 formés

Les cellules myéloïdes sont des acteurs centraux de l'immunité innée: elles produisent des molécules effectrices et contribuent à l'activation, à l'orientation et à la régulation des réponses immunitaires adaptatives. La diversité et la plasticité sont des propriétés fondamentales des cellules myéloïdes, en particulier des macrophages. Dans une certaine mesure, ces propriétés sont imprimées par leur origine ontogénétique (moelle osseuse embryonnaire ou adulte), mais elles sont également influencées par des signaux environnementaux dans le tissu. De plus, en réponse à des molécules microbiennes, des produits métaboliques ou des cytokines, les macrophages augmentent la fonction effectrice (« activation »), sont préparés pour des réponses à court terme (« amorçage ») ou deviennent insensibles (« tolérance »). Les composants microbiens peuvent également provoquer une empreinte à long terme (« entraînement ») de l'immunité innée et de la fonction des cellules myéloïdes (Figure 1) .3 (Ce type d’empreinte est distinct de l’empreinte génomique par laquelle des groupes méthyle sont ajoutés à l'ADN dans ou près de gènes spécifiques .)

La base cellulaire de l'immunité entraînée et de la protection hétérologue contre les infections secondaires réside dans la reprogrammation fonctionnelle des cellules immunitaires innées, qui ont été observées pour la première fois chez les invertébrés.4 Des vaccins vivants atténués (tels que le BCG) ou des structures fongiques (tels que les bêta-glucanes et le lipopolysaccharide ) peut renforcer durablement la fonction antimicrobienne des cellules myéloïdes; cette fonction est associée à des changements dans la conformation de la chromatine, qui à leur tour altèrent l'accessibilité aux éléments régulateurs de l'ADN qui régissent la transcription des gènes, dans ces cellules. Les preuves soutiennent la convergence de plusieurs couches de régulation, y compris les changements dans l'organisation de la chromatine au niveau des domaines de l'ADN associés topologiquement (régions génomiques où les interactions entre des séquences d'ADN spécifiques se produisent de préférence, par rapport aux séquences situées en dehors du domaine), dans la transcription de longues ARN non codants, dans la méthylation de l'ADN et dans la reprogrammation du métabolisme cellulaire. La stimulation des cellules immunitaires innées peut laisser une « cicatrice épigénétique » – un schéma d'activateurs et de promoteurs exposés des gènes de défense de l'hôte. Chaque élément de la cicatrice a, en raison de son exposition, une réactivité accrue dans sa capacité à influencer l'expression des gènes.

Les observations expérimentales d'effets durables induits au niveau des cellules myéloïdes par des produits microbiens (comme le lipopolysaccharide ou les bêta-glucanes) ou des vaccins (comme le BCG) présentent une énigme, car les cellules myéloïdes matures telles que les monocytes et les cellules dendritiques ont un demi-vie, au moins dans le système circulatoire. On ne sait pas comment l'immunité exercée est maintenue dans les cellules myéloïdes au cours des mois, voire des années. Les travaux de de Laval et al. fournit un aperçu. En utilisant des modèles murins, ils ont montré que l'induction à long terme de la mémoire immunitaire innée est générée par la reprogrammation transcriptomique, épigénétique et fonctionnelle des progéniteurs myéloïdes (cellules souches hématopoïétiques) dans la moelle osseuse. Ils ont découvert que cette reprogrammation (ou empreinte) dépend du facteur de transcription CCAAT / protéine de liaison à l'enhancer β (C / EBPβ) et peut être induite par exposition au lipopolysaccharide, un composant de la paroi cellulaire de Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries à Gram négatif. L’empreinte a conduit à un biais myéloïde transitoire (c'est-à-dire une orientation transitoire de l'hématopoïèse vers une production accrue de cellules myéloïdes), qui était associée à une protection contre une infection ultérieure par P. aeruginosa. Leur rapport fournit ainsi un plan mécaniste potentiel pour l'effet à long terme des vaccins avec des micro-organismes vivants atténués, tels que le BCG ou la rougeole, sur les cellules conférant une immunité innée (figure 1). La découverte selon laquelle la mémoire épigénétique sous-tend l'immunité innée au niveau des progéniteurs de la moelle osseuse est cohérente avec un biais myéloïde dans les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse de volontaires sains 3 mois après la vaccination par le BCG.5

L'importance relative de l’empreinte de la fonction des cellules myéloïdes dans les cellules souches hématopoïétiques, telle que décrite par de Laval et al., Par rapport à celle des macrophages matures, 1 reste à élucider. Il n'est pas moins important de définir le calendrier de la formation et la mesure dans laquelle elle informe sur la protection non ciblée des agents pathogènes agnostiques. Les enfants subissent un programme de vaccination intense impliquant des adjuvants, ce qui est peut-être pertinent pour leur résistance relative à Covid-19.6 Dans le même ordre d'idées, il serait important de vérifier si la réception du vaccin antigrippal avec ou sans adjuvant par des personnes âgées a entraîné des différences en fonction de mécanismes hétérologues de protection et des différences subséquentes de sensibilité au Covid-19.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que le BCG a un effet pléiotrope qui diminue l'incidence d'autres infections.7 Plusieurs essais visant à déterminer si le BCG peut aider à prévenir Covid-19 sont en cours; les résultats de ces essais pourraient renforcer le rôle de l'immunité entraînée dans la prévention ou l'amélioration des maladies (le deuxième auteur de cet article en dirige deux). L'utilisation du BCG dans la prophylaxie ou le traitement de Covid-19 en dehors des essais cliniques contrôlés n'est bien entendu pas recommandée.