Les rapports COVID-19 de Science sont soutenus par la Fondation Heising-Simons
Une équipe d'éminents scientifiques a doublé son hypothèse controversée selon laquelle des fragments génétiques du coronavirus pandémique peuvent s'intégrer dans nos chromosomes et rester longtemps après la fin de l'infection. S'ils ont raison - les sceptiques ont fait valoir que leurs résultats sont probablement des artefacts de laboratoire - les insertions pourraient expliquer la rare découverte selon laquelle les gens peuvent se remettre du COVID-19 mais être à nouveau testés positifs au SRAS-CoV-2 des mois plus tard. Cependant, l'équipe ne dispose pas encore de preuves directes des intégrations chez les personnes infectées ou de données indiquant que de tels événements nuisent à la santé d'une personne.

Le biologiste des cellules souches Rudolf Jaenisch et le spécialiste de la régulation génétique Richard Young du Massachusetts Institute of Technology, qui ont dirigé les travaux, ont déclenché une tempête sur Twitter en décembre 2020, lorsque leur équipe a présenté pour la première fois des preuves de ce phénomène dans une pré-impression sur bioRxiv. Les chercheurs ont souligné que l'intégration virale ne signifiait pas que les personnes qui se sont rétablies du COVID-19 restent infectieuses. Mais les critiques les ont accusés d'avoir attisé des craintes infondées selon lesquelles les vaccins COVID-19 basés sur l'ARN messager (ARNm) pourraient d'une manière ou d'une autre altérer l'ADN humain.

(Jaenisch et Young soulignent que leurs résultats, à la fois originaux et nouveaux, n'impliquent en aucun cas que ces vaccins intègrent leurs séquences dans notre ADN.)
Les chercheurs ont également présenté une série de critiques scientifiques, dont certaines sont abordées par l'équipe dans un article publié en ligne la semaine dernière par les Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS). «Nous avons maintenant des preuves sans équivoque que les séquences de coronavirus peuvent s'intégrer dans le génome», dit Jaenisch.

SARS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, a des gènes composés d'ARN, et Jaenisch, Young et ses co-auteurs affirment qu'en de rares occasions, une enzyme dans les cellules humaines peut copier les séquences virales dans l'ADN, leur permettant de glisser dans nos chromosomes. L'enzyme, la transcriptase inverse, est codée par des éléments LINE-1, des séquences qui recouvrent 17% du génome humain et représentent des artefacts d'infections anciennes par des rétrovirus. Dans leur pré-impression d'origine, les chercheurs ont présenté des preuves en éprouvette que lorsque des cellules humaines enrichies d'éléments LINE-1 supplémentaires étaient infectées par le coronavirus, les versions ADN des séquences du SRAS-CoV-2 se nichaient dans les chromosomes des cellules.

Des études en laboratoire sur des cellules humaines génétiquement modifiées suggèrent que des segments de l'ARN (bleu dans l'illustration du virus) du SRAS-CoV-2 pourraient se convertir en ADN chez les personnes infectées et se glisser dans leurs chromosomes.
IMAGE: CLAUS LUNAU / SOURCE SCIENTIFIQUEDe nombreux chercheurs spécialisés dans les éléments LINE-1 et autres «rétrotransposons» ont estimé que les données étaient trop minces pour étayer cette affirmation. «Si j'avais eu ces données, je n'aurais soumis à aucune publication à ce stade», déclare Cedric Feschotte de l'Université Cornell, qui étudie les fragments de rétrovirus endogènes dans le génome humain.

Lui et d'autres ont également déclaré qu'ils s'attendaient à un travail de meilleure qualité de la part de scientifiques du calibre de Jaenisch and Young.
Dans deux études ultérieures, toutes deux publiées sur bioRxiv, les critiques ont présenté des preuves que les supposées chimères de séquences humaines et virales peuvent être créées par la technique même utilisée par le groupe pour les rechercher dans les chromosomes. Comme l'a conclu un rapport, les séquences du virus humain «sont plus susceptibles d'être un produit méthodologique que le résultat d'une véritable transcription inverse, intégration et expression».

Dans la nouvelle publication à comité de lecture, Jaenisch, Young et ses collègues reconnaissent que la technique qu'ils ont utilisée crée accidentellement des chimères virales humaines. «Je pense que c'est un argument valable», dit Jaenisch.
Il ajoute que lorsqu'ils ont soumis l'article pour la première fois à une revue, ils savaient qu'il avait besoin de données plus solides, qu'ils espéraient ajouter au cours du processus d'examen.

Mais le journal, comme beaucoup, oblige les auteurs à publier immédiatement tous les résultats COVID-19 sur un serveur de pré-impression. «J'aurais probablement dû dire au revoir, je ne le mettrai pas sur bioRxiv. C'était une erreur de jugement », dit Jaenisch.

Dans l'article PNAS, l'équipe fournit des preuves que les artefacts seuls ne peuvent pas expliquer les niveaux détectés d'ADN chimérique virus-humain. Les scientifiques montrent également que des parties des éléments LINE-1 flanquent la séquence génétique virale intégrée, ce qui confirme leur hypothèse. Et ils ont collaboré avec l'un des sceptiques d'origine, Stephen Hughes du National Cancer Institute, qui a suggéré une expérience pour clarifier si l'intégration était réelle ou bruyante, basée sur l'orientation des séquences virales intégrées par rapport aux séquences humaines.

Les résultats soutiennent l'hypothèse originale, dit Hughes, co-auteur du nouvel article. «Cette analyse s'est avérée importante», dit-il.
D'autres sont d'accord.

«Les données d'intégration dans la culture cellulaire sont beaucoup plus convaincantes que ce qui était présenté dans la pré-impression, mais elles ne sont toujours pas totalement claires», déclare Feschotte, qui qualifie désormais l'hypothèse de Jaenisch et Young de «plausible». (Le SRAS-CoV-2, note-t-il, peut également persister chez une personne pendant des mois sans intégrer ses gènes.)
La vraie question est de savoir si les données de culture cellulaire ont une quelconque pertinence pour la santé humaine ou le diagnostic.

«En l'absence de preuves d'intégration chez les patients, tout ce que je peux retenir de ces données, c'est qu'il est possible de détecter les événements de rétroposition de l'ARN du SRAS-CoV-2 dans des lignées cellulaires infectées où LINE-1 est surexprimé», dit Feschotte. "La signification clinique ou biologique de ces observations, le cas échéant, est une question de pure spéculation à ce stade."
L'équipe de Jaenisch et Young rapportent des indices d'intégration du SRAS-CoV-2 dans les tissus de patients vivants et autopsiés de COVID-19.

Plus précisément, les chercheurs ont trouvé des niveaux élevés d'un type d'ARN qui n'est produit que par l'ADN viral intégré lorsque la cellule lit sa séquence pour fabriquer des protéines. Mais, reconnaît Young, «nous n'avons pas encore de preuves directes pour cela.»
Harmit Malik, spécialiste des virus anciens du génome humain au Fred Hutchinson Cancer Research Center, dit que c'est une «question légitime» de se demander pourquoi les personnes qui auraient dû éliminer le virus subissent parfois des tests de réaction en chaîne par polymérase positifs pour ses séquences.

Mais il reste également peu convaincu que l'explication est un virus intégré. «Dans des circonstances normales, il y a si peu de mécanismes de transcription inverse disponibles» dans les cellules humaines, dit Malik.
La polémique est devenue nettement plus civile depuis décembre.

Young et Jaenisch disent avoir reçu des critiques plus intenses pour leur prépublication que toute autre étude de leur carrière, en partie parce que certains chercheurs craignaient que cela ne fasse le jeu des sceptiques des vaccins répandant de fausses déclarations sur les vaccins à ARNm nouvellement autorisés. «S'il y a jamais eu une pré-impression à supprimer, c'est bien celle-ci ! Il était même irresponsable de l’afficher comme pré-impression, compte tenu de l’absence totale de preuves pertinentes. Cela est maintenant utilisé par certains pour semer le doute sur les nouveaux vaccins », a déclaré à l'époque Marie-Louise Hammarskjöld, microbiologiste à l'Université de Virginie, dans un commentaire sur bioRxiv.

Et qu'en est-il de la soumission originale du journal? «Ils l'ont rejeté», dit Jaenisch.