Par Meredith WadmanSep. 24 février 2020 à 14h00
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Dès les premiers mois de la pandémie de COVID-19, des scientifiques déconcertés par la férocité de la maladie se sont demandé si le combattant du virus d'avant-garde du corps, un messager moléculaire appelé interféron de type I, était absent dans certains cas graves. Deux articles publiés en ligne dans Science cette semaine confirment cette suspicion. Ils révèlent que chez une minorité significative de patients atteints de COVID-19 grave, la réponse à l'interféron a été paralysée par des défauts génétiques ou par des anticorps voyous qui attaquent l'interféron lui-même.
«Ensemble, ces deux articles expliquent près de 14% des cas graves de COVID-19. C'est assez étonnant », déclare Qiang Pan-Hammarström, immunologiste à l'Institut Karolinska.
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Tadatsugu Taniguchi, un scientifique pionnier de l'interféron et professeur émérite à l'Université de Tokyo, qualifie ces découvertes de «remarquables». Il dit qu'ils mettent en évidence le rôle «critique» des interférons de type I dans l'infection par le SRAS-CoV-2 et le développement d'un COVID-19 potentiellement mortel.
La co-auteure Isabelle Meyts, immunologiste pédiatrique aux Hôpitaux universitaires de Louvain, a été frappée par la découverte d'un article selon laquelle des anticorps voyous sous-tendent le COVID-19 chez 10% des patients gravement malades: «Il n'y a jamais eu de maladie infectieuse expliquée à ce niveau par un facteur dans le corps humain. Et ce n’est pas une cohorte isolée d’Européens. Les patients viennent du monde entier, de toutes les ethnies. » Une autre découverte, que 94% des patients porteurs d'anticorps anti-interféron étaient de sexe masculin, permet également d'expliquer pourquoi les hommes sont exposés à un risque plus élevé de maladie grave.
Les études jumelées ont des implications pratiques immédiates. Les interférons synthétiques, utilisés depuis longtemps pour traiter d'autres maladies, pourraient aider certains patients à risque, tout comme d'autres thérapies visant à éliminer les anticorps nuisibles. Un type commun de test d'anticorps pourrait être facilement développé et retourner des réponses en quelques heures. Les personnes à haut risque de développer un COVID-19 sévère pourraient prendre des précautions pour éviter l'exposition ou être prioritaires pour la vaccination, explique Elina Zuniga, une immunologiste qui étudie les interférons à l'Université de Californie à San Diego.
Les résultats soulèvent également un drapeau rouge pour les dons de plasma de patients guéris. Parce qu'il peut être riche en anticorps contre le virus, du «plasma de convalescence» est déjà administré à certains patients pour combattre l'infection. Mais certains dons pourraient héberger les anticorps neutralisant l'interféron. «Vous devez éliminer ces patients du pool de donneurs», dit Zuniga. "Vous ne voulez certainement pas transférer ces auto-anticorps à une autre personne."
Les interférons de type I sont fabriqués par chaque cellule du corps et sont des leaders essentiels de la bataille antivirale au début de l'infection. Ils lancent une réponse locale immédiate et intense lorsqu'un virus envahit une cellule, amenant les cellules infectées à produire des protéines qui attaquent le virus. Ils invoquent également des cellules immunitaires sur le site et alertent les cellules voisines non infectées pour qu'elles préparent leurs propres défenses.
Dans une étude, Jean-Laurent Casanova, un généticien des maladies infectieuses à l'Université Rockefeller, et son équipe ont examiné des échantillons de sang de 987 patients gravement malades du monde entier. Chez 10,2% des patients, les chercheurs ont identifié des anticorps qui attaquaient et neutralisaient l’interféron de type I des patients. Un sous-groupe de patients atteints présentait des taux sanguins extrêmement bas ou indétectables de cet interféron. Des études en laboratoire ont confirmé que les anticorps avaient mis l’interféron hors d’action et que les cellules exposées au plasma des patients n’avaient pas réussi à repousser l’invasion du nouveau coronavirus.
Au moins 10% du COVID-19 critique est une attaque auto-immune.
Jean-Laurent Casanova, Université Rockefeller
Aucune des 663 personnes d'un groupe témoin avec une infection légère ou asymptomatique du SRAS-CoV-2 n'avait ces anticorps nocifs. Les anticorps étaient également rares dans la population générale, n'apparaissant que chez 0,33% des plus de 1200 personnes en bonne santé testées. «Cela signifie qu'au moins 10% du COVID-19 critique est une attaque auto-immune contre le système immunitaire lui-même», dit Casanova.
La prépondérance des patients masculins était une surprise, car les femmes ont des taux plus élevés de maladies auto-immunes. «Notre hypothèse préférée est qu'il s'agit d'un trait récessif lié à l'X», dit Casanova. «Les femmes avec deux chromosomes X sont protégées et les hommes, avec un, ne le sont pas.» À l'appui de ce soupçon, une femme avec une maladie rare qui fait taire un chromosome X faisait partie des patients gravement malades avec des autoanticorps.
Si ces résultats frappants se maintiennent, ils pourraient également aider à expliquer la vulnérabilité accrue des personnes âgées au COVID-19 grave : la moitié des patients gravement malades avec des autoanticorps avaient plus de 65 ans.
Le deuxième article a trouvé des failles génétiques chez les patients qui ont conduit au même résultat final : une réponse de l'interféron manifestement inadéquate à l'infection par le SRAS-CoV-2. L'équipe a séquencé l'ADN de 659 patients atteints de COVID-19 gravement malades et de 534 témoins atteints d'une maladie légère ou asymptomatique. Ils ont examiné 13 gènes, choisis parce que leurs défauts nuisent à la production ou à l’utilisation de l’interféron de type I par le corps; des mutations des gènes sous-tendent la grippe potentiellement mortelle ou d'autres maladies virales. Les chercheurs ont découvert que 3,5% des patients gravement malades présentaient des mutations rares dans huit de ces gènes. Chez les patients pour lesquels des échantillons sanguins étaient disponibles, les taux d'interféron étaient extrêmement faibles. Aucun membre du groupe témoin ne portait aucune des mutations. «C'est le premier article à identifier les mutations indiscutablement pathogènes sous-jacentes au COVID-19 sévère», déclare Pan-Hammarström.
Mais c’est «probablement la pointe de l’iceberg», déclare Paul Hertzog, expert en interféron au Hudson Institute of Medical Research. De nombreuses autres mutations dommageables, liées à l'interféron ou non, peuvent influencer le développement d'un COVID-19 grave, dit-il.
Zuniga note qu'aucun des patients qui ont fabriqué des anticorps contre l'interféron ou qui présentaient des mutations n'avait des antécédents de maladies virales potentiellement mortelles nécessitant une hospitalisation. «Cela suggère que nous dépendons davantage des interférons de type I pour nous protéger contre le SRAS-CoV-2 par rapport aux autres infections virales», dit-elle. «C'est pourquoi il est important d'essayer des thérapies visant à stimuler les réponses à l'interféron de type I.»
Des dizaines d'essais cliniques randomisés déploient actuellement des interférons contre le SRAS-CoV-2. L'un, dirigé par Tom Wilkinson de l'Université de Southampton, a rapporté des résultats prometteurs dans un petit groupe de patients hospitalisés COVID-19. Mais les interférons synthétiques n'aideront pas les patients porteurs de mutations qui empêchent les interférons de fonctionner, ou ceux dont les anticorps les attaquent.
Certains chercheurs avertissent que les anticorps neutralisant l'interféron pourraient être une cause, plutôt qu'une conséquence, d'un COVID-19 sévère. «Il est possible qu’ils se développent pendant la maladie», explique Miriam Merad, immunologiste à l’école de médecine Icahn du mont Sinaï. Cela expliquerait pourquoi les patients n'avaient jamais été confrontés à des infections virales potentiellement mortelles auparavant, dit-elle.
Mais Casanova, qui a fait une carrière dans la découverte de mutations qui confèrent une sensibilité aux maladies infectieuses, dit qu'il existe de solides arguments en faveur de la causalité. Il souligne que des échantillons de sang préexistants d'une poignée de patients ont montré qu'ils avaient les anticorps dans leur sang avant de contracter le SRAS-CoV-2. Il fait valoir qu'en réponse à une infection, il est peu probable que le corps puisse générer rapidement les niveaux élevés d'anticorps anti-interféron que son équipe a vus.
Yanick Crow, un généticien clinicien à l'Université d'Édimbourg qui étudie la signalisation de l'interféron, qualifie le papier d'anticorps de «choquant», en partie parce que les hommes étaient beaucoup plus susceptibles que les femmes de porter les anticorps voyous. Les tests de dépistage des anticorps peuvent et doivent être développés rapidement, dit-il, et révéleront rapidement si les nouvelles découvertes tiennent. Compte tenu de dizaines de millions de cas dans le monde, dit-il, «10% est un chiffre tellement élevé et les implications sont très importantes.»
