En surface, l'annonce du 24 septembre du chef du CDC décrivant qui, exactement, serait éligible pour les injections de rappel COVID-19 semblait être un moment de clarification. Mais alors même que la dirigeante de l'agence, Rochelle Walensky, déclarait la nécessité de faire « des recommandations concrètes qui optimisent la santé », les nouvelles directives étaient difficiles à analyser. Il a déclaré, par exemple, que les personnes aussi jeunes que 18 ans qui ont reçu le vaccin Pfizer peuvent recevoir une troisième injection tant qu'elles ont une liste de "certaines conditions médicales" qui pourraient les exposer à "un risque élevé" ou "le plus élevé". risque » de développer des complications dues à une COVID sévère.

Quelles sont ces conditions à haut risque? Le CDC a compilé une liste vague et partielle, présentée par ordre alphabétique, qui comprend le cancer, le diabète, les maladies du foie et le tabagisme parmi 29 affections nommées au total, réparties en 17 catégories. L'une de ces catégories – « état immunodéprimé » – est elle-même une poupée russe de troubles de santé tels que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et le VIH ; conditions transitoires telles que la grossesse; et diverses vulnérabilités induites par le traitement. Même le groupe le plus à risque de COVID – les personnes âgées – peut être considéré comme dans un « état immunodéprimé ». Les chercheurs ont appelé l'affaiblissement progressif des défenses corporelles à mesure qu'une personne vieillit "immunosénescence", et il existe des preuves qu'un système immunitaire plus ancien peut également rester bloqué dans un état inflammatoire, un problème appelé "inflammation". Ainsi, lorsque nous disons qu'une personne de 85 ans ou plus a 570 fois plus de chances de mourir de COVID en tant que jeune adulte, nous utilisons vraiment l'âge comme substitut à un état immunitaire sous-jacent invisible.

Tout comme la fonction immunitaire - et sa protection associée contre le COVID sévère - a tendance à décliner tout au long de notre vie, elle varie également le long d'un continuum d'une personne à l'autre en tant que produit de la génétique. Un homme de 30 ans manifestement en bonne santé, par exemple, pourrait être plus prédisposé à tomber très malade avec COVID qu'un autre, même s'il avait le même ensemble de conditions médicales que celles répertoriées sur le site Web du CDC. Les scientifiques ont travaillé sur les détails de ces différences individuelles dans la fonction immunitaire, mais leurs découvertes n'ont pas encore été mises à profit sur la pandémie de manière généralisée, et encore moins ont pris en compte les orientations pour l'utilisation des injections de rappel. Au lieu de cela, alors que nous luttons pour mettre en place des groupes rivaux de personnes à haut risque par rapport à à faible risque, ou immunodéprimées par rapport à immunocompétentes, nous avons tendance à ignorer toutes les gradations de vulnérabilité qui pourraient se situer entre les deux. Ceux qui ne rentrent pas clairement dans les catégories officielles du CDC doivent deviner leurs niveaux de risque personnels, compter leurs anticorps COVID «comme des calories» ou prendre des injections de rappel de leur propre gré.

À l'avenir, nous aurons peut-être des moyens plus précis d'évaluer notre vulnérabilité individuelle au COVID, voire à toutes les infections. Dans une certaine mesure, nous le faisons déjà.

Lorsque j'ai interrogé Harry Malech, chef de la section d'immunothérapie génétique à l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses, sur les différences naturelles dans la capacité des gens à lutter contre la maladie, il a rappelé un cas qu'il a pris en 2008. Un jeune homme avec une étrange Une constellation de symptômes lui avait été adressée pour qu'il l'aide à poser un diagnostic. Le patient était à la fin de son adolescence et avait subi des infections récurrentes tout au long de sa vie. Le palais de sa bouche était devenu mou et commençait à fondre, ce qui était pénible. La sœur du patient était décédée dans sa petite enfance, alors les médecins se sont demandé si un facteur génétique était à blâmer.

À ce stade, les scientifiques avaient des décennies d'expérience dans la découverte de mutations spécifiques qui rendaient certains patients exceptionnellement vulnérables aux infections. La première déficience héréditaire du système immunitaire a été décrite en 1950, lorsque le pédiatre et médecin militaire suédois Rolf Kostmann a publié un rapport sur la neutropénie congénitale, dans laquelle les bébés naissent avec une pénurie de globules blancs appelés neutrophiles. Dans les années 1970, un garçon nommé David Vetter, qui a vécu sa vie séparé du monde par une barrière en plastique, a ouvert les yeux du public sur d'autres conditions innées qui désactivent le système immunitaire.

Pourtant, près de 25 ans après la mort de Vetter, à l'âge de 12 ans, des cliniciens comme Malech ne disposaient toujours pas d'un moyen rapide et bon marché de séquencer et d'analyser l'ADN de patients comme l'adolescent souffrant d'ulcères buccaux. Au lieu de cela, ils séquenceraient de minuscules morceaux du génome d'un patient après avoir développé une intuition de l'endroit où chercher. Par chance, l'un des collègues de Malech est tombé sur ce qui était alors un tout nouveau rapport dans le New England Journal of Medicine mentionnant un trouble immunitaire rare chez quelques jeunes filles qui avaient également des ulcères. "Elle a dit:" Peut-être qu'il a ça. Séquençons ce gène.’ Et bon sang, il avait carence », a rappelé Malech. L'adolescent a reçu une greffe de moelle osseuse pour réinitialiser son système immunitaire, et il s'est amélioré. C'est comme ça que les choses se passaient, m'a dit Malech: il faudrait "un diagnosticien sage, associé à un peu de sérendipité et à de nombreux tests immunitaires, pour aller au cœur des choses".

Maintenant, tout est différent. « Au cours des sept à huit dernières années, tout le domaine a changé », a expliqué Malech. « La capacité de réaliser un séquençage rapide, rentable et à haut débit des génomes humains a bouleversé tout le processus. » Vous pouvez facilement obtenir l'« exome » d'un patient, qui vous indique le code de toutes les protéines de son corps. À partir de là, des ordinateurs plus rapides et plus puissants facilitent des recherches minutieuses dans ces séquences génétiques pour les mutations d'intérêt.

Grâce à tous ces changements, les scientifiques découvrent des mutations de l'ADN avec des effets plus subtils, mais toujours importants, sur le système immunitaire. Aujourd'hui, plus de 400 immunodéficiences chroniques différentes causées par des variations génétiques ont été identifiées, selon l'Immune Deficiency Foundation. Très peu d'entre eux feraient atterrir une personne dans une bulle en plastique dès la petite enfance, mais beaucoup pourraient rendre une personne plus encline à répéter des visites au cabinet du médecin pour des infections à l'âge adulte – et peut-être plus vulnérable au COVID.

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Jean-Laurent Casanova, de l'Université Rockefeller à New York, co-dirige un consortium appelé COVID Human Genetic Effort. Il y a un an, lui et ses collaborateurs ont fait la une des journaux avec une étude dans la revue Science qui décrivait comment les mutations affectant certains gènes étaient plus fréquentes dans un groupe de plus de 650 personnes atteintes d'une pneumonie au COVID mettant la vie en danger que chez leurs homologues témoins, qui ont été infectés. mais asymptomatique. Plus précisément, les scientifiques ont découvert des mutations qui pourraient perturber l'immunité contrôlée par des molécules connues sous le nom d'interférons de type I. D'autres scientifiques n'ont pas encore été en mesure de reproduire toutes les mêmes découvertes, mais ils n'ont pas ignoré l'importance de l'interféron dans la protection des personnes contre les maladies graves.

Plus récemment, Casanova et ses coéquipiers ont tenté de se faire une idée de l'étendue des déficiences immunitaires chez des personnes relativement jeunes qui tombent très malades avec COVID. Dans un article publié en août, ils ont fourni des preuves suggérant qu'environ 1% des hommes de moins de 60 ans qui ont développé un COVID potentiellement mortel ont une mutation sur le chromosome X qui affecte un récepteur connu sous le nom de TLR7, qui se trouve à la surface des cellules immunitaires. et transporte des signaux sur les envahisseurs microbiens. Les scientifiques ont trouvé cette mutation chez 16 des plus de 1 200 personnes atteintes de COVID critique inexpliqué dans l'étude, mais elle était totalement absente chez plus de 300 personnes qui souffraient d'une maladie bénigne ou étaient asymptomatiques. Le lien entre TLR7 et COVID sévère a également été trouvé par d'autres groupes. «Étant donné qu'il y a eu de nombreuses études démontrant l'impact des variantes TLR7 sur la gravité du COVID-19, nous pensons qu'il s'agit probablement d'un vrai signal», explique Tomoko Nakanishi, pneumologue à l'Université McGill, à Montréal, qui faisait partie de l'un de ces groupes.

Une collaboration internationale a également découvert des variantes génétiques associées à une maladie grave due au coronavirus. On pense que certains diminuent les niveaux d'une enzyme appelée oligoadénylate synthase, qui aide normalement à mâcher les virus. Un article publié il y a quelques jours à peine a rejoint d'autres pour constater qu'une variante affectant une forme de cette enzyme est également associée à de pires résultats COVID; ses auteurs notent que cette variante est commune à toutes les personnes, bien que moins parmi celles d'ascendance africaine. Une autre variante courante – celle-ci trouvée chez jusqu'à 15% des personnes d'origine européenne – pourrait augmenter le risque de COVID sévère de 70% et de 170% chez les personnes de moins de 60 ans, selon un article publié ce mois-ci. Nakanishi et ses collègues.

Tous les problèmes du système immunitaire ne sont pas nécessairement prédéterminés à la naissance. Une autre étude d'un grand groupe international - celle-ci comprenant Casanova - a ignoré le génome et a recherché des troubles immunitaires subtils que les gens pourraient acquérir au fil du temps. En particulier, le groupe a trouvé des signes d'anticorps qui étaient devenus voyous et attaquaient les propres molécules immunitaires des patients chez environ un cinquième de ceux de son échantillon qui étaient morts de COVID. Il a également examiné le système immunitaire d'individus en bonne santé et a constaté que les personnes âgées étaient beaucoup plus susceptibles d'avoir ces mêmes auto-anticorps, un fait qui pourrait aider à expliquer pourquoi l'augmentation de l'âge est si fortement associée au risque de maladie COVID.

Casanova m'a dit que les progrès réalisés dans la compréhension des vulnérabilités du système immunitaire à COVID dépassent déjà ceux qu'il a vus pour d'autres maladies. Pendant deux décennies, il a essayé de découvrir des prédispositions sous-jacentes à la tuberculose, et bien qu'il ait réussi à trouver une mutation apparemment pertinente dans une enzyme du système immunitaire appelée TYK2, elle ne pourrait représenter qu'environ 1% des cas chez les Européens. Maintenant, les scientifiques du monde entier progressent beaucoup plus rapidement avec COVID, a déclaré Casanova. "Je n'arrive toujours pas à y croire."

Compte tenu de l'attrait des tests génétiques personnalisés, certaines entreprises ont commencé à proposer des diagnostics de style 23andMe avec un effet pandémique. Plus tôt cette année, une entreprise australienne appelée Genetic Technologies a collaboré avec des distributeurs pour publier une évaluation individualisée de 175 $ aux États-Unis appelée « test de risque COVID-19 », basée sur l'âge ; indice de masse corporelle; conditions préexistantes, telles que le diabète; et sept marqueurs ADN. Une autre société de tests, Nutrigenomix, qui s'est concentrée sur les tests génétiques nutritionnels dans le passé, a commencé cet été à proposer une fonctionnalité complémentaire à son test de 70 gènes : pour 79 $ supplémentaires, elle vous indique l'état de votre gène TAS2R38, qui code pour un récepteur impliqué dans le goût amer qui a également été lié à de mauvais résultats COVID.

Certains chercheurs voient des promesses dans les tests personnalisés, a rapporté Jocelyn Kaiser dans Science en juin dernier, mais beaucoup pensent que la science sous-jacente reste trop trouble pour soutenir des tests génétiques généralisés pour le risque de COVID. En effet, malgré la série de résultats notables dans la littérature de recherche, il n'y a pas eu beaucoup de pression pour comprendre comment tester et segmenter la population américaine en fonction de la susceptibilité génétique des personnes au COVID.

Une certaine méfiance peut être laissée par un épisode déroutant au début de la pandémie. Début juin 2020, une grande équipe de scientifiques en Europe a présenté des données préliminaires suggérant que, selon une analyse à l'échelle du génome de près de 2 000 patients COVID en Italie et en Espagne, les personnes de groupe sanguin A avaient un risque accru de 50 pour cent de souffrir de troubles respiratoires. échec, tandis que ceux de groupe sanguin O étaient quelque peu protégés. "Un test génétique et le groupe sanguin d'une personne pourraient fournir des outils utiles pour identifier ceux qui pourraient être plus à risque de maladie grave", a écrit le directeur du NIH Francis Collins à l'époque. 23andMe a rapidement suivi avec ses propres données préliminaires suggérant que les personnes de groupe sanguin O étaient plus imperméables au COVID. (Une étude complète de l'ensemble de données massif des données 23andMe, publiée en avril, a confirmé cet effet protecteur.)

Mais juste un mois après la première série de nouvelles sur les groupes sanguins COVID, des rapports ont révélé que deux études similaires n'avaient pas réussi à trouver un lien solide. Les personnes de groupe sanguin A n'étaient pas plus enclines à tomber gravement malades à cause de COVID, et tout effet protecteur du groupe sanguin O était si faible que les scientifiques ont déclaré qu'il était fondamentalement inutile. Un auteur de l'une de ces études de suivi a déclaré au New York Times que le dossier de l'identification des susceptibilités génétiques via une simple détermination du sang était clos. « Je n’en parlerais même pas », a-t-elle déclaré. Un an plus tard, faut-il s'étonner que les tests de risque COVID ne soient pas autant diffusés ?

Selon Julien Textoris, vice-président des affaires médicales mondiales de la société de diagnostic BioMérieux, nous avons un long chemin à parcourir avant que les gens puissent prendre rendez-vous chez le médecin pour savoir si leur système immunitaire est à la hauteur. Au-delà des cas exceptionnels, comme les mutations innées du système immunitaire ou l'immunosuppression suite à une greffe d'organe, « il n'y a pas de définition opérationnelle » de ce que signifie être immunodéprimé, m'a-t-il dit. Pour sa part, Casanova pense que toute personne qui tombe gravement malade ou meurt de COVID est «immunodéficiente» par définition, même s'il n'y a actuellement aucune explication sur la raison pour laquelle elle s'en sort si mal. Les chercheurs disent que les progrès continus du séquençage génétique aideront à élucider une partie de ce mystère. « Qui compte comme immunodéprimé ? Je pense qu'il sera plus facile à l'avenir de répondre à cette question qu'aujourd'hui », m'a dit Wayne Koff, président et chef de la direction du Human Vaccines Project.

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Même si toute la science était élaborée, ce serait une "proposition coûteuse" de faire un séquençage complet de l'ADN codant des personnes au niveau de la population, m'a dit Jeffrey Townsend, biostatisticien à la Yale School of Public Health qui a étudié COVID. À l'heure actuelle, nous sommes dans une situation de poule et d'œuf dans laquelle davantage de séquençage génétique est nécessaire pour que les scientifiques déterminent quels morceaux d'ADN ont la plus grande influence sur notre fonction immunitaire, ce qui justifierait à son tour le coût d'un séquençage plus l'ADN des gens. Pour compliquer les choses, notre système immunitaire dérive d'un vaste réseau de gènes. Les subtilités génétiques du risque COVID sont intrigantes, a déclaré Townsend, mais nous pouvons déjà essayer d'évaluer la vulnérabilité des personnes à la maladie au moyen de simples tests d'anticorps SARS-CoV-2. « Jusqu’à présent, les preuves semblent indiquer que le niveau d’anticorps est un prédicteur majeur de votre niveau de défense contre l’infection au COVID-19 », a-t-il déclaré.

En attendant, le développement et le déploiement de méthodes génétiques pour déterminer le risque COVID de chaque personne peuvent entraîner certains dangers. Dans un essai publié en juin 2020, le sociologue Richard Milne a averti que bien que de tels outils « puissent avoir une valeur potentielle », ils pourraient également conduire à des discriminations. Les personnes jugées particulièrement sensibles au COVID en raison de leur ADN « peuvent être invitées à continuer les mesures de protection ou d'auto-isolement longtemps après le reste de la population », a-t-il écrit, entraînant d'importantes difficultés psychologiques et financières.

Même des marqueurs de risque bien établis pourraient être trompeurs lorsqu'ils sont sortis de leur contexte. Les chercheurs qui ont examiné les données de 23andMe ont découvert que le groupe sanguin O offrait une légère protection contre le développement de COVID, mais les recherches précédentes de la société suggéraient que le même groupe sanguin était également un facteur de risque possible de grippe saisonnière. Ou considérez la découverte au milieu des années 1990 qu'une mutation d'un certain récepteur de cellules immunitaires pourrait protéger les gens contre l'infection par le VIH. Une décennie plus tard, les scientifiques ont appris que la même bizarrerie génétique expose également les gens à un risque plus élevé de tomber malade du virus du Nil occidental. "L'une des choses que les gens n'apprécient pas, c'est que le système immunitaire humain est un compromis", a déclaré Malech. « Si vous réussissez mieux en A, vous serez peut-être moins bon en B. Il n'y a pas de déjeuner gratuit ici. »