Dans un article récemment publié dans la revue Cells, les scientifiques ont fourni une description détaillée de l'utilité des lectines spécifiques du mannose dans la prévention des infections à coronavirus. Ils ont spécifiquement expliqué comment les lectines spécifiques au mannose dérivées de plantes, d'algues, de champignons et de bactéries lient sélectivement les N-glycanes présents à la surface de la protéine de pointe virale et comment de telles interactions peuvent être utilisées médicalement pour contrôler la transmission des coronavirus.
Arrière-plan
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l'agent pathogène responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est un virus à ARN enveloppé appartenant à la famille des bêta-coronavirus humains. Les deux autres membres hautement pathogènes de la famille comprennent le SRAS-CoV et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) – tous deux responsables des épidémies précédentes de ce siècle en 2002 et 2012, respectivement.
Les caractéristiques structurelles communes partagées par les bêta-coronavirus incluent des saillies en forme de pointes sur l'enveloppe virale qui participent à l'entrée virale dans les cellules hôtes. Ces pointes sont composées d'homotrimères de glycoprotéine de pointe, qui est une protéine structurelle virale de 130 kDa avec deux sous-unités (S1 et S2). La sous-unité S1 contient le domaine de liaison au récepteur (RBD) qui cible et lie les récepteurs de la cellule hôte, qui sont l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) pour le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 et la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) pour le MERS- CoV. D'autre part, la sous-unité S2 participe à la fusion enveloppe virale-membrane de la cellule hôte et à l'entrée ultérieure du génome viral dans la cellule hôte.
La protéine de pointe est fortement glycosylée avec des N-glucanes de type complexe et de type riche en mannose qui sont fortement exposés à la surface de la pointe. En raison de cette caractéristique structurelle, la protéine de pointe est une cible vitale pour les lectines spécifiques du mannose, qui sont un groupe de protéines hétérogènes dotées de puissantes propriétés antivirales et anticancéreuses.
Lectines spécifiques au mannose
Les lectines spécifiques du mannose sont largement distribuées dans les virus, les bactéries, les champignons, les algues, les plantes, les animaux et les humains. Bien que très diverses dans leurs caractéristiques structurelles et leurs relations phylogénétiques, les lectines spécifiques du mannose partagent une caractéristique fonctionnelle commune de ciblage spécifique du mannose et de ses dérivés, y compris les N-glycanes complexes et riches en mannose.
Concernant leurs propriétés antivirales, plusieurs études in vitro ont révélé que les lectines spécifiques du mannose empêchent la réplication virale en ciblant spécifiquement les N-glycanes contenant du mannose sur l'enveloppe virale, comme la gp120 pour le VIH-1 et l'hémagglutinine pour le virus de la grippe.
N-glycanes sur la protéine de pointe virale
Les N-glycanes recouvrant la surface du coronavirus sont de nature très diverse. Différents modèles de N-glycosylation ont été observés sur les sites de glycosylation du SARS-CoV, du SARS-CoV-2 et du MERS-CoV. De plus, des études ont montré que les protéines de pointe du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV partagent des schémas de N-glycosylation similaires, ce qui est significativement différent de celui du MERS-CoV.
En plus des modèles de N-glycosylation, la distribution des N-glycanes à haute teneur en mannose et complexes à la surface des pointes diffère également de manière significative entre les coronavirus. Par exemple, les N-glycanes à haute teneur en mannose sont principalement présents au sommet de la protéine de pointe MERS-CoV, tandis que les glycanes complexes sont fortement distribués au sommet de la pointe SARS-CoV et SARS-CoV-2.
La distribution des deux types de N-glycanes diffère entre les coronavirus, en particulier au sommet de la protéine de pointe, indiquant que les N-glycanes du SRAS-CoV, du SARS-CoV-2 et du MERS-CoV sont accessibles de manière différentielle aux lectines spécifiques du mannose de origine végétale, fongique et bactérienne. Fait intéressant, aucune des mutations trouvées dans les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2, y compris B.1.1.7 et B.1.351, n'a modifié les sites de N-glycosylation de la protéine de pointe.
Interaction entre les lectines spécifiques du mannose et les glycanes de pointe
Pour établir des réseaux d'interaction de pointe de glycane, des tests de liaison de glycane et des expériences de réseau de glycanes ont été effectués dans de nombreuses études. Comme suggéré par ces études, les lectines à chaîne unique et à deux chaînes spécifiques au mannose des plantes supérieures interagissent avec les N-glycanes complexes et riches en mannose du SARS-CoV, SARS-CoV-2 et MERS-CoV. Par rapport aux lectines à chaîne unique, les lectines à deux chaînes telles que la lectine de pois et la lectine de lentille ont une plus grande affinité pour les glycanes complexes.
Les lectines liées à la jacaline spécifiques au mannose (Morniga M) et les lectines liées au GNA avec une affinité plus élevée pour les glycanes hybrides et les glycanes à haute teneur en mannose, respectivement, sont connues pour mieux interagir avec le pic MERS-CoV-2 que le SARS-CoV et le SARS-CoV -2 pointe.
Les lectines spécifiques du mannose dérivées de champignons filamenteux, y compris Ascomycota et Basidiomycota, ont une plus grande affinité pour les glycanes à haute teneur en mannose et les glycanes complexes, respectivement. De même, les lectines d'algues rouges et d'algues vertes reconnaissent les glycanes riches en mannose avec une affinité élevée. Toutes ces lectines devraient reconnaître et interagir avec les protéines de pointe de tous les bêta-coronavirus humains.
Des études portant sur l'interaction directe entre les lectines spécifiques du mannose et les glycanes de pointe du coronavirus ont révélé l'efficacité antivirale des lectines liées au GNA telles que Cymbidium sp. lectine, lectine hybride Hippeastrum et lectine Galanthus nivalis contre le SRAS-CoV. Plus précisément, deux protéines cibles pour la lectine hybride d'Hippeastrum ont été identifiées, qui sont probablement impliquées dans l'attachement virus-cellule hôte et la libération de virions matures à partir de cellules infectées.
Récemment, il a été découvert que la lectine FRIL spécifique au mannose dérivée des légumineuses interfère avec l'entrée des cellules hôtes du SRAS-CoV-2 en liant spécifiquement les glycanes du complexe de pointes. Cette lectine a une plus grande affinité pour les N-glycanes de type complexe flucosylé. Prises ensemble, ces observations soulignent l'importance des schémas de distribution différentiels des N-glycanes à la surface des pointes qui sont différentiellement accessibles et ciblés par les lectines spécifiques du mannose d'origines diverses.
Semblables aux lectines végétales spécifiques au mannose, les lectines d'origine animale se liant au mannose inhibent sélectivement l'entrée des cellules hôtes du SRAS-CoV. En revanche, il a été découvert que certaines lectines humaines spécifiques du mannose associées à la membrane favorisent l'infection et la propagation du SRAS-CoV en reconnaissant spécifiquement les glycanes de pointe. Récemment, l'inhibition de la galectine-3, une lectine humaine, a été proposée comme intervention thérapeutique pour empêcher la fixation des cellules hôtes du SRAS-CoV-2 et supprimer l'inflammation.
Bien que le mécanisme antiviral exact des lectines spécifiques du mannose ne soit toujours pas connu, il existe des preuves suggérant que les lectines multivalentes comme FRIL interagissent avec les glycanes de pointe pour former des agrégats de virion - lectine à l'extérieur des cellules hôtes. Une fois endocytosés, ces gros agrégats sont piégés dans les endosomes/lysosomes tardifs, qui à leur tour empêchent leur importation nucléaire.
En ce qui concerne les applications biomédicales potentielles, les lectines spécifiques au mannose de grand poids moléculaire qui créent un encombrement stérique en interagissant avec les glycanes de pointe peuvent être utilisées comme agents de blocage pour empêcher l'interaction pointe - ACE2. Ces agents bloquants peuvent être immobilisés dans des filtres climatisés pour piéger le SARS-CoV-2 et empêcher sa transmission.
De plus, les lectines spécifiques du mannose peuvent être utilisées comme sondes glycanes pour détecter le SARS-CoV-2 dans l'environnement. Concernant les applications thérapeutiques, certaines études in vitro ont montré que les lectines spécifiques du mannose peuvent empêcher l'entrée virale dans les cellules hôtes mais ne peuvent pas inhiber la réplication virale dans les cellules hôtes.
