Du 17 août 2020 au 25 novembre 2020, nous avons inscrit des participants sur 16 sites en Afrique du Sud. L'essai a été conçu pour fournir une évaluation préliminaire de l'innocuité et de l'efficacité du vaccin pendant la transmission pandémique en cours du SRAS-CoV-2. Les participants étaient des adultes en bonne santé âgés de 18 à 84 ans sans infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un sous-groupe d'adultes âgés de 18 à 64 ans infectés par le VIH dont l'état était médicalement stable. Les anticorps IgG de base contre la protéine de pointe (anticorps IgG anti-pointe) ont été mesurés à l'entrée de l'étude pour aider à déterminer le statut sérologique de base du SRAS-CoV-2 pour l'analyse de l'efficacité du vaccin. Par mesure de sécurité, le recrutement a été échelonné entre le stade 1 (défini par le premier tiers du recrutement ciblé) et le stade 2 (le reste du recrutement) pour les participants séronégatifs et séropositifs. La progression du stade 1 au stade 2 dans chaque groupe a nécessité un examen favorable des données de sécurité jusqu'au jour 7 de l'étape précédente par rapport à des règles prédéfinies qui déclencheraient une pause dans l'administration du vaccin. (Les détails concernant les participants à chaque étape sont fournis dans le tableau S1 de l'annexe supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org.)

Les principaux critères d'exclusion étaient la grossesse, la prise à long terme d'un traitement immunosuppresseur, une maladie auto-immune ou immunodéficitaire sauf pour une infection à VIH médicalement stable, des antécédents confirmés ou suspectés de Covid-19 et une infection par le SRAS-CoV-2 confirmée par un test d'amplification des acides nucléiques. (TAAN) effectué dans le cadre du dépistage dans les 5 jours précédant l'administration initiale prévue du vaccin ou du placebo. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit avant l'inscription. Des détails supplémentaires concernant la conception, la conduite, la supervision et les analyses de l'essai sont fournis dans l'annexe supplémentaire et le protocole (qui comprend le plan d'analyse statistique), disponibles sur NEJM.org.

Surveillance

Le vaccin NVX-CoV2373 a été développé par Novavax, qui a parrainé l'essai et était responsable de la conception globale (avec la contribution de l'investigateur principal), de la sélection du site, de la surveillance et de l'analyse. Les enquêteurs des essais étaient responsables de la collecte des données. Le protocole a été approuvé par l'Autorité sud-africaine de réglementation des produits de santé et par le comité d'examen institutionnel de chaque centre d'essai. La surveillance de la sécurité, qui comprenait la surveillance des règles spécifiques de pause de vaccination, a été effectuée par un comité de surveillance de la sécurité indépendant.

Le premier auteur a rédigé la première ébauche du manuscrit avec l'aide d'un écrivain médical auteur et employé de Novavax. Tous les auteurs ont pris la décision de soumettre le manuscrit pour publication et se porter garant de l'exactitude et de l'exhaustivité des données et de la fidélité de l'essai au protocole.

Procédures d'essai

Les participants ont été répartis au hasard dans un rapport de 1 : 1 pour recevoir deux injections intramusculaires, à 21 jours d'intervalle, de NVX-CoV2373 (5 μg de protéine de pointe recombinante avec 50 μg d'adjuvant Matrix-M1) ou de placebo salin (volume d'injection, 0,5 ml ), administré par des membres du personnel qui étaient au courant des affectations des groupes d'essai, mais qui n'étaient pas autrement impliqués dans d'autres procédures d'essai ou la collecte de données. Tous les autres membres du personnel et les participants à l'essai n'étaient pas au courant des affectations des groupes d'essai. Les participants devaient effectuer des visites de suivi en personne les jours 7, 21 et 35 et à 3 mois et 6 mois pour recueillir les signes vitaux, examiner tout événement indésirable, discuter des changements dans les médicaments concomitants et obtenir des échantillons de sang pour les analyses d'immunogénicité. Une visite téléphonique de suivi était prévue pendant 12 mois après la vaccination.

Évaluations de sécurité

Les principaux critères d'évaluation de l'innocuité étaient la survenue de tous les événements indésirables non sollicités, y compris ceux qui étaient médicalement fréquentés, graves ou présentant un intérêt particulier, jusqu'au jour 35 (tableaux S2 et S3) et les événements indésirables locaux et systémiques sollicités qui ont été évalués au moyen de un journal de réactogénicité pendant 7 jours après chaque vaccination (tableaux S4 et S5). Le suivi de l'innocuité s'est poursuivi jusqu'au mois 12.

Évaluations d'efficacité

Le critère principal d'efficacité était un Covid-19 symptomatique confirmé, classé comme léger, modéré ou sévère (ci-après appelé Covid-19 symptomatique) et survenu dans les 7 jours suivant la réception de la deuxième injection (c'est-à-dire après le 28e jour) (Tableau S6). À partir du 8e jour et pendant 12 mois, nous avons effectué une surveillance active (appels téléphoniques toutes les 2 semaines depuis les sites d'essai vers les participants) et une surveillance passive (contact téléphonique à tout moment entre les participants et les sites d'essai) des symptômes de suspicion de Covid-19 (tableau S7 et Fig. S1). Un nouvel apparition de symptômes suspects de Covid-19 a déclenché des visites de surveillance initiales en personne et de suivi pour effectuer des évaluations cliniques (signes vitaux, y compris l'oxymétrie de pouls et un examen pulmonaire) et pour la collecte d'écouvillons nasaux (Fig. S2). En outre, les symptômes suspects de Covid-19 ont également été évalués et des prélèvements nasaux ont été prélevés lors de toutes les visites d'essai programmées. Des échantillons sur écouvillon nasal ont été testés pour la présence de SARS-CoV-2 par NAAT à l'aide du système BD MAX (Becton Dickinson). Nous avons utilisé le questionnaire FLU-PRO (InFLUenza Patient-Reported Outcome) pour évaluer de manière exhaustive les symptômes pendant les 10 premiers jours d'un épisode suspecté de Covid-19.

Séquençage du génome entier

En aveugle, nous avons effectué un séquençage post hoc du génome entier d'échantillons nasaux provenant de tous les participants qui avaient un Covid-19 symptomatique. Des détails concernant les méthodes de séquençage du génome entier et l'analyse phylogénétique sont fournis sur la figure S3.

Analyses statistiques

La population d'analyse de l'innocuité comprenait tous les participants qui avaient reçu au moins une injection de NVX-CoV2373 ou un placebo; indépendamment de l'affectation du groupe, les participants ont été évalués en fonction de l'intervention qu'ils avaient réellement reçue. Les analyses d'innocuité ont été présentées sous forme de nombre et de pourcentages de participants qui avaient sollicité des événements indésirables locaux et systémiques jusqu'au jour 7 après chaque vaccination et qui ont eu des événements indésirables non sollicités jusqu'au jour 35.

Nous avons effectué une analyse d'efficacité per protocole dans la population de participants qui avaient été séronégatifs pour le SRAS-CoV-2 au départ et qui avaient reçu les deux injections de NVX-CoV2373 ou un placebo tel qu'attribué, n'avaient aucun signe d'infection par le SRAS-CoV-2. (par TAAN ou analyse d'IgG anti-pic) dans les 7 jours suivant la deuxième injection (c'est-à-dire avant le jour 28), et n'a présenté aucun écart de protocole majeur affectant le résultat d'efficacité principal. Une deuxième population d'analyse d'efficacité per protocole a été définie de manière similaire, sauf que les participants séropositifs pour le SRAS-CoV-2 au départ pouvaient être inclus.

L'efficacité du vaccin (calculée en pourcentage) a été définie comme (1 – RR) × 100, où RR est le risque relatif de maladie Covid-19 dans le groupe vacciné par rapport au groupe placebo. L'analyse officielle de l'efficacité axée sur les événements ciblait un nombre minimum de 23 points finaux (intervalle de 23 à 50) pour fournir une puissance d'environ 90% pour détecter l'efficacité du vaccin de 80% sur la base d'une incidence de Covid-19 symptomatique de 2 à 6% dans le groupe placebo. Cette analyse a été réalisée à un taux d'erreur global unilatéral de type I de 0,025 pour le seul critère d'évaluation principal de l'efficacité. Le risque relatif et son intervalle de confiance ont été estimés en utilisant la régression de Poisson avec une variance d'erreur robuste. Le test d'hypothèse du critère principal d'efficacité a été effectué par rapport à l'hypothèse nulle d'efficacité du vaccin de 0%. Le critère de succès exigeait le rejet de l'hypothèse nulle pour montrer une efficacité vaccinale statistiquement significative.