Les effets secondaires des vaccins contre le SRAS-CoV-2 sont souvent troublants, mais peuvent simplement refléter une production transitoire d'interférons de type I, une réponse physiologique normale au contact avec des micro-organismes envahisseurs.

Le développement de plusieurs vaccins contre le virus SARS-CoV-2, la cause de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), moins d'un an après l'épidémie est sans précédent et constitue un immense accomplissement. L'efficacité de nombreux vaccins développés a dépassé les attentes, et il y a de grands espoirs que l'épidémie appartiendra bientôt au passé. Pourtant, plusieurs défis demeurent. Les vaccinations sont loin d'être terminées dans les pays développés et ont à peine commencé dans de nombreux pays en développement, ce qui suggère que l'obtention d'une immunité collective mondiale contre le virus peut prendre plusieurs années. Il y a aussi le problème croissant de l'hésitation à vacciner, en particulier chez les jeunes qui font généralement bien face au COVID-19, avec des symptômes minimes voire inexistants. De plus, il est bien documenté que les vaccins COVID-19 peuvent avoir des effets secondaires importants ; en effet, la peur de ces effets secondaires peut approcher celle de l'infection par le SRAS-CoV-2 elle-même dans certaines populations. Par conséquent, quels sont les effets secondaires des vaccins COVID-19 - et pourraient-ils paradoxalement être bénéfiques ?

Effets secondaires du vaccin COVID-19  : les points positifs sur le fait de se sentir mal

En raison de leur développement et de leur production rapides, les vaccins à base d'ARNm de Pfizer et Moderna ont reçu le plus d'attention en ce qui concerne les effets secondaires de la vaccination (1, 2). Comme avec d'autres vaccins, ces effets peuvent, dans de rares cas, être le résultat de réactions allergiques locales d'apparition tardive. Dans la grande majorité des cas, cependant, la plainte principale est une combinaison de fièvre, de maux de tête, de myalgie et de malaise général, affectant environ 60 % des receveurs après la deuxième dose des vaccins. Ces symptômes peuvent être troublants et ont fait l'objet de commentaires dans la presse et dans les meilleures revues scientifiques. Pourtant, à part une vague référence à une réponse immunitaire en cours, la cause réelle des effets secondaires n'a reçu presque aucune attention. Alors, quelle est la cause de ces effets ? Comme discuté ici, la plupart des symptômes peuvent probablement être attribués simplement à la production exubérante d'une cytokine qui joue un rôle vital dans la potentialisation des premiers stades de la réponse immunitaire, à savoir l'interféron de type I (IFN-I).

Les caractéristiques et les fonctions de l'IFN-I ont été examinées ailleurs (3, 4). En bref, l'IFN-I comprend un mélange d'IFN-β, de multiples sous-types d'IFN-α et plusieurs autres IFN. L'IFN-I ainsi que l'IFN-III étroitement apparenté (IFN-λ) sont produits peu de temps après le contact avec des agents pathogènes et ont de puissants effets antiviraux, agissant dans tout le corps pour l'IFN-I et dans le système respiratoire pour l'IFN-III. Ces effets suppriment la réplication virale locale et empêchent ainsi la dissémination du virus ailleurs. L'IFN-I est produit principalement par les macrophages et les cellules dendritiques (DC), y compris les DC conventionnelles et plasmacytoïdes, et est provoqué par l'interaction avec les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) exprimés par l'agent pathogène viral ou bactérien concerné (Fig. 1). PAMPS interagit ensuite avec des récepteurs de reconnaissance de formes complémentaires (PRR) exprimés par les DC, y compris des récepteurs de type Toll (TLR) et des membres de la famille des récepteurs de type RIG-I ; pour les vaccins à base d'ARNm, le PAMP (ARNm) est reconnu par plusieurs PRR, à savoir TLR7,8 et 9, RIG-I et MDA5.

Fig. 1 Activation du vaccin à ARNm des DC et induction de l'interféron de type I. Après absorption, l'ARNm est traduit en protéine de pointe et présenté sous forme de peptides liés au CMH de surface cellulaire aux cellules T CD4+ et CD8+. La détection cytosolique de l'ARN par la liaison de RIG-I et MDA-5 plus TLR dans les endosomes conduit à l'activation d'IRF3/7 et de NF-κB, qui se lient à l'ADN induisant la transcription du gène, et à la production d'IFN-I et de cytokines pro-inflammatoires, respectivement. Grâce à la régulation à la hausse des molécules de costimulation DC, à la production de cytokines stimulatrices et à une action directe sur les cellules T, l'IFN-I guide et favorise la réponse immunitaire adaptative des cellules T et B.

Le récepteur de l'IFN-I, IFNAR, est exprimé par toutes les cellules nucléées, et le contact avec son ligand induit une série complexe d'événements de signalisation intracellulaire conduisant à la production d'une large gamme de cytokines et d'autres médiateurs qui s'opposent au pathogène concerné. En particulier, la production précoce d'IFN-I est cruciale pour produire une réponse immunitaire optimale. L'IFN-I induit l'activation des DC et permet ainsi à ces cellules de présenter l'antigène aux cellules T CD4+ et CD8+ naïves (Fig. 1); les cellules CD4+ activées stimulent alors la production d'anticorps spécifiques par les cellules B, tandis que les cellules CD8+ se différencient en cellules effectrices cytolytiques. Pour ces deux sous-ensembles de cellules T, l'IFN-I agit en partie en améliorant l'immunogénicité des DC, en particulier en augmentant l'expression en surface des molécules qui co-stimulent l'activation des cellules T. De plus, l'IFN-I a un effet stimulant direct sur les cellules T, favorisant une expansion optimale de ces cellules et la formation de cellules mémoire à longue durée de vie, à la fois pour les cellules T CD4+ et CD8+.

Pour les virus hautement pathogènes, la génération d'IFN-I peut parfois être excessive et conduire à une « tempête de cytokines » pathogène (3, 4). Ce n'est probablement pas le cas pour COVID-19, cependant, car le SRAS-CoV-2 antagonise la production d'IFN-I et conduit à des niveaux inférieurs à la normale d'IFN-I, en particulier d'IFN-β, dans le sang même chez les patients atteints d'une maladie grave. (5). Par conséquent, il semble peu probable que la production excessive de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 détectée au cours de la maladie COVID-19 sévère soit médiée par l'IFN-I. De plus, il est à noter que les patients atteints d'une maladie grave ont souvent des taux élevés d'auto-anticorps contre l'IFN-I (6). Cette découverte implique que la gravité de la maladie chez ces patients est associée à une pénurie d'IFN-I pendant les premiers stades de l'infection. À l'appui de cette notion, il existe de plus en plus de preuves que la perfusion d'IFN-I exogène est efficace lorsqu'elle est administrée au début de la maladie et également lorsqu'elle est administrée à titre prophylactique, en particulier par voie intranasale. La question importante de savoir si la thérapie IFN-I administrée tardivement dans la maladie exacerbe la pathogenèse ou est simplement inefficace à ce stade n'est toujours pas claire. Actuellement, cependant, contrairement à d'autres virus, il y a peu ou pas de preuves que l'IFN-I a un effet pathogène pendant l'infection par le SRAS-CoV-2.

À ce jour, nous n'avons pas été en mesure de localiser des preuves directes de la production d'IFN-I après la vaccination contre l'infection par le SRAS-CoV-2. Ceci est plus que probable, cependant, étant donné que d'autres vaccins à ARNm sont connus pour être de puissants inducteurs d'IFN-I (7). Par conséquent, la question clé se pose de savoir si une forte production d'IFN-I explique les effets secondaires des vaccins COVID-19 ? En examinant cette question, il convient de noter que l'IFN-I est utilisé en thérapeutique depuis de nombreuses années, actuellement pour le traitement des hépatites B et C et de la sclérose en plaques. Dans ces contextes, l'injection d'IFN-I provoque le même schéma important de fièvre, de maux de tête et de fatigue que les vaccins COVID-19 actuels. De plus, lorsqu'elle est utilisée à plusieurs reprises, l'administration thérapeutique d'IFN-I peut également entraîner une dépression et un ralentissement cognitif et ainsi imiter étroitement l'état clinique encore mal compris du syndrome de fatigue chronique (8). Étant donné que l'IFN-I stimule la synthèse de nombreuses cytokines et chimiokines différentes, lequel de ces effets en aval explique les symptômes de l'administration d'IFN-I n'est toujours pas clair.

L'idée que les réponses immunitaires efficaces au SRAS-CoV-2 et à d'autres agents pathogènes dépendent de l'IFN-I soulève la question de savoir comment les vaccins induisent l'immunité. En plus de la reconnaissance TCR de l'antigène (peptides associés au CMH) sur les DC, les cellules T ont besoin d'un « second signal » pour monter une réponse immunitaire productive ; ce signal résulte du contact des molécules CD28 des cellules T avec les molécules CD80 et CD86 sur DC. Sans une telle costimulation, la réponse des lymphocytes T peut conduire à une tolérance plutôt qu'à une immunité. Par conséquent, une caractéristique obligatoire d'un vaccin réussi est qu'en plus de fournir une source d'antigène, le vaccin doit contenir un « adjuvant » afin d'induire une forte régulation à la hausse des molécules de costimulation sur les CD de l'hôte (9). Comme l'IFN-I, les adjuvants stimulent les DC en se liant aux PRR sur ces cellules, ce qui signale aux cellules de s'activer et de réguler à la hausse les molécules de costimulation. De nombreux composants des agents pathogènes ont une activité adjuvante, notamment l'ARNm et l'ADN. De plus, l'activité adjuvante est évidente pour Poly(I :C), un analogue synthétique de l'ARN double brin ; les oligodésoxynucléotides CpG, qui sont de courtes molécules d'ADN synthétique simple brin ; et l'adjuvant complet de Freund (CFA), une suspension de mycobactéries entières séchées dans de l'huile minérale. Notamment, ces adjuvants et d'autres contenant des acides nucléiques sont inefficaces chez les souris IFNAR-/-, indiquant que ces adjuvants agissent en provoquant la production d'IFN-I (10). En effet, l'IFN-I lui-même est un puissant adjuvant.

D'après ce qui précède, il est très probable - bien que non prouvé - que les effets secondaires des vaccins COVID-19 soient simplement un sous-produit d'une courte rafale de génération d'IFN-I concomitante à l'induction d'une réponse immunitaire efficace. Notamment, les effets secondaires varient considérablement selon l'âge et le sexe du receveur, avec des effets plus graves chez les femmes que chez les hommes et chez les personnes plus jeunes que les personnes âgées (11). Le point à souligner ici est la corrélation frappante avec la production d'IFN-I. Ainsi, étroitement parallèle à l'intensité des réponses immunitaires typiques, la génération d'IFN-I est sensiblement plus forte chez les femmes que chez les hommes et chez les personnes plus jeunes que plus âgées.

Pour l'infection par le SRAS-CoV-2, il a été mentionné précédemment que les niveaux d'IFN-I sont faibles, reflétant l'antagonisme du virus. En revanche, les taux d'IFN-I sont généralement élevés dans les infections grippales (3). Cette différence peut expliquer pourquoi les symptômes « pseudo-grippaux » sont importants pour la grippe mais généralement légers pendant l'infection par le SRAS-CoV-2. Il convient de noter, cependant, que les vaccins COVID-19 actuels conduisent à une expression sélective de la seule protéine de pointe, qui ne parvient pas à s'opposer à l'IFN-I. Par conséquent, la production d'IFN-I par les vaccins pourrait être sensiblement plus élevée qu'après l'infection par le SRAS-CoV-2 elle-même, ce qui pourrait alors expliquer pourquoi les jeunes ont tendance à avoir des effets secondaires importants avec les vaccins COVID-19 mais peuvent être asymptomatiques pendant le SRAS-CoV- 2 infections. L'obtention de données directes sur cette question présente un intérêt évident.

À la lumière de ce qui précède, la perspective de fatigue et de maux de tête après la vaccination contre le COVID-19 doit être considérée de manière positive  : comme un prélude nécessaire à une réponse immunitaire efficace. Les effets secondaires de la vaccination seront presque toujours légers et transitoires et indiqueront simplement que le vaccin fait son travail de stimulation de la production d'interféron, le stimulateur immunitaire intégré du corps.

Financement: Ce travail a été soutenu par la subvention APP1145714 du National Health and Medical Research Council (NHMRC, Australie) à J.S. et par des subventions NHMRC APP2004306 et Australian Research Council DP210103811 à C.K. Les contributions de l'auteur : J.S. et C.K. écrit le manuscrit. Intérêts concurrents  : Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêts concurrents.

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