Contexte

Il a été démontré que l'hydroxychloroquine inhibe l'entrée du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) dans les cellules épithéliales in vitro, mais les études cliniques n'ont trouvé aucune preuve de réduction de la mortalité lors du traitement de patients atteints de COVID-19. Nous visions à évaluer l'efficacité de l'hydroxychloroquine pour la prévention de la mortalité due au COVID-19, par opposition au traitement de la maladie.

Méthodes

Nous avons réalisé une étude de cohorte observationnelle préspécifiée basée sur la population en utilisant des données nationales de soins primaires et des enregistrements de décès liés dans la plate-forme OpenSAFELY, qui couvre environ 40% de la population générale en Angleterre et au Royaume-Uni. Nous avons inclus tous les adultes âgés de 18 ans et plus inscrits auprès d'un médecin généraliste pendant 1 an ou plus le 1er mars 2020. Nous avons utilisé la régression de Cox pour estimer l'association entre l'utilisation systématique continue d'hydroxychloroquine avant l'épidémie de COVID-19 en Angleterre (considérée comme mars 1, 2020) par rapport aux non-utilisateurs d'hydroxychloroquine et risque de mortalité par COVID-19 chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux disséminé. L'ajustement du modèle a été informé par un graphique acyclique dirigé.

Effet de l'utilisation pré-exposition de l'hydroxychloroquine sur la mortalité par COVID-19 : une étude de cohorte basée sur la population chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux systémique utilisant la plateforme OpenSAFELY

Résultats

Entre le 1er septembre 2019 et le 1er mars 2020, sur 194 637 personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux systémique, 30 569 (15,7%) ont reçu au moins deux ordonnances d'hydroxychloroquine. Entre le 1er mars et le 13 juillet 2020, il y a eu 547 décès de COVID-19, 70 parmi les utilisateurs d'hydroxychloroquine. La mortalité cumulative standardisée estimée au COVID-19 était de 0,23% (IC à 95% 0,18 à 0,29) chez les utilisateurs et de 0,22% (0,20 à 0,25) chez les non-utilisateurs; une différence absolue de 0 · 008% (−0 · 051 à 0 · 066). Après avoir tenu compte de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'utilisation d'autres médicaments immunosuppresseurs et de la région géographique, aucune association avec la mortalité due au COVID-19 n'a été observée (HR 1 · 03, IC à 95% de 0,80 à 1 · 33). Nous n'avons trouvé aucune preuve d'interaction avec l'âge ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Les analyses de biais quantitatives ont indiqué que nos associations observées étaient robustes aux informations manquantes pour des traitements biologiques supplémentaires pour les maladies rhumatologiques. Nous avons observé des associations similaires avec le résultat du contrôle négatif de la mortalité non COVID-19.

Interprétation

Nous n'avons trouvé aucune preuve d'une différence de mortalité par COVID-19 chez les personnes ayant reçu de l'hydroxychloroquine pour le traitement d'une maladie rhumatologique avant l'épidémie de COVID-19 en Angleterre. Par conséquent, l'achèvement des essais randomisés portant sur l'utilisation prophylactique pré-exposition de l'hydroxychloroquine pour la prévention des issues sévères du COVID-19 est justifié.

Financement

Conseil de recherches médicales.

introduction

L'hydroxychloroquine, un médicament antirhumatismal de synthèse conventionnel couramment utilisé (ARMM), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé.

Au début de la pandémie du syndrome respiratoire aigu sévère du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), il a été suggéré que l'hydroxychloroquine pourrait avoir des avantages pour le traitement et la prévention du COVID-19.2 L'hydroxychloroquine, un dérivé moins toxique de la chloroquine, est efficace pour inhiber le SRAS- Infection au CoV-2 in vitro.

3

  • Yao X
  • Ye F
  • Zhang M
  • et coll

Activité antivirale in vitro et projection d'un schéma de dosage optimisé de l'hydroxychloroquine pour le traitement du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).

L'hydroxychloroquine a depuis été étudiée dans plusieurs essais cliniques4COVID-19 Bulletin des essais cliniques: Chloroquine et hydroxychloroquine - CEBM.

5Le groupe de collaboration RECOVERY Effet de l'hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19.

6

  • Mitjà O
  • Corbacho-Monné M
  • Ubals M
  • et coll

Hydroxychloroquine pour le traitement précoce des adultes avec Covid-19 léger : un essai contrôlé randomisé.

sept

  • Skipper CP
  • Pastick KA
  • Engen NW
  • et coll

Hydroxychloroquine chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19 précoce : un essai randomisé.

8 Essai clinique «Solidarité» de l'OMS pour les traitements COVID-19.

9

  • Cavalcanti AB
  • Zampieri FG
  • Rosa RG
  • et coll

Hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine dans Covid-19 d'intensité légère à modérée.

et cohortes d'observation10

  • Magagnoli J
  • Narendran S
  • Pereira F
  • et coll

Résultats de l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez les vétérans américains hospitalisés pour COVID-19.

11

  • Mahévas M
  • Tran V-T
  • Roumier M
  • et coll

Efficacité clinique de l'hydroxychloroquine chez les patients atteints de pneumonie à covid-19 nécessitant de l'oxygène : étude comparative observationnelle utilisant des données de soins de routine.

12

  • Rosenberg ES
  • Dufort EM
  • Udo T
  • et coll

Association du traitement par l'hydroxychloroquine ou l'azithromycine avec la mortalité à l'hôpital chez les patients atteints de COVID-19 dans l'État de New York.

sans preuve d'efficacité thérapeutique dans le traitement des patients hospitalisés avec un COVID-19 symptomatique. Évaluations de l'efficacité de l'utilisation prophylactique pré-exposition ou post-exposition de l'hydroxychloroquine pour la prévention, par opposition au traitement, du SRAS-CoV -2 infections ou les issues sévères du COVID-19 sont rares.13

  • Hernandez AV
  • Romain YM
  • Pasupuleti V
  • Le juge Barboza
  • CM blanc

Hydroxychloroquine ou chloroquine pour le traitement ou la prophylaxie du COVID-19 : une revue systématique vivante.

Un essai contrôlé randomisé examinant l'hydroxychloroquine comme prophylaxie post-exposition n'a pas montré de bénéfice significatif dans la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2, bien que l'incertitude des résultats ne puisse pas exclure un bénéfice possible.14

  • Boulware DR
  • Pullen MF
  • Bangdiwala AS
  • et coll

Un essai randomisé sur l'hydroxychloroquine comme prophylaxie post-exposition pour Covid-19.

D'autres essais sur l'utilisation pré-exposition ou post-exposition de l'hydroxychloroquine pour la prévention des issues sévères du COVID-19 sont en cours.4COVID-19 Bulletin des essais cliniques: Chloroquine et hydroxychloroquine - CEBM.

Dans cette vaste étude de cohorte basée sur la population, nous avons cherché à déterminer si l'utilisation systématique continue d'hydroxychloroquine au cours des 6 mois précédant le 1er mars 2020, considérée comme le début de l'épidémie en Angleterre, au Royaume-Uni (c.-à-d. Analogue à la prophylaxie pré-exposition) était associé à un risque plus faible de mortalité par COVID-19.

Recherche en contextePreuve avant cette étude

Les essais publiés et les études observationnelles à ce jour n'ont montré aucune preuve d'un bénéfice de l'hydroxychloroquine en tant que traitement pour les patients admis à l'hôpital qui ont déjà COVID-19. Une question distincte reste à savoir si l'utilisation courante et continue d'hydroxychloroquine chez les personnes sans COVID-19 protège contre de nouvelles infections ou des issues graves. Nous avons recherché dans MEDLINE et PubMed le 3 septembre 2020 des études pharmaco-épidémiologiques évaluant l'hydroxychloroquine pour la prévention des issues sévères du COVID-19. Les mots-clés «hydroxychloroquine ET (COVID OU coronavirus OU SRAS-CoV-2) ET (prophyl * OU prévenir *) ET (taux OU danger OU cotes OU risque)» ont été utilisés et les résultats ont été filtrés sur les articles publiés depuis le 3 septembre 2019, en anglais, avec des résumés disponibles. 109 articles ont été identifiés pour la sélection; aucun n'a étudié l'utilisation prophylactique pré-exposition de l'hydroxychloroquine pour la prévention des issues sévères du COVID-19. Des essais cliniques sur l'utilisation prophylactique de l'hydroxychloroquine sont en cours; cependant, le plus grand essai ne s'attend pas à atteindre les objectifs de recrutement en raison «d'extrapolation injustifiée et de problèmes de sécurité exagérés associés à une politisation intense et à une publicité négative». En l'absence d'essais cliniques rapportés, des preuves peuvent être générées à partir de données du monde réel pour étayer la nécessité d'essais cliniques randomisés.

Valeur ajoutée de cette étude

Dans cette étude de cohorte basée sur la population, qui utilise une base de données qui comprend environ 40% de la population d'Angleterre et du Royaume-Uni, nous avons examiné si l'utilisation systématique d'hydroxychloroquine avant l'éclosion du COVID-19 (c.-à-d. La prophylaxie pré-exposition) empêchait le COVID-19. mortalité. Avec l'utilisation de méthodes pharmaco-épidémiologiques robustes, nous n'avons trouvé aucune preuve pour soutenir un avantage substantiel de l'hydroxychloroquine dans la prévention de la mortalité par COVID-19. Dans le même temps, nous n'avons montré aucune preuve de préjudice. L'absence de dommages ou d'avantages évidents soutient l'équilibre clinique pour justifier la poursuite des essais randomisés. Nous avons montré dans cette étude qu'il est possible d'aborder des hypothèses spécifiques sur les médicaments de manière rapide et transparente pour éclairer la prise de décision clinique intermédiaire et soutenir le besoin de données d'essais randomisés à grande échelle.

Implications de toutes les preuves disponibles

Il s'agit de la première étude, à notre connaissance, à étudier l'utilisation systématique continue de l'hydroxychloroquine et le risque de mortalité par COVID-19 dans une population générale. Bien que nous n'ayons trouvé aucune preuve d'un avantage protecteur, en raison de la nature observationnelle de l'étude, une confusion résiduelle demeure une possibilité. L'achèvement des essais pour la prévention des issues graves est justifié, mais avant l'achèvement de ceux-ci, nous n'avons trouvé aucune preuve à l'appui de l'utilisation de l'hydroxychloroquine pour la prévention de la mortalité par COVID-19.

Méthodes

Conception de l'étude et participants

Nous avons réalisé une étude de cohorte observationnelle en utilisant des données de dossiers de santé électroniques provenant de pratiques de soins primaires à l'aide du logiciel The Phoenix Partnership lié aux enregistrements de décès de l'Office for National Statistics du Royaume-Uni via OpenSAFELY. OpenSAFELY est une plate-forme d'analyse de données développée pendant la pandémie de COVID-19 pour permettre une analyse en temps quasi réel des dossiers de soins primaires pseudonymisés à grande échelle, couvrant environ 40% de la population en Angleterre, opérant dans le centre de données hautement sécurisé du fournisseur de dossiers de santé électroniques. 15NHS EnglandCoronavirus Research Platform (COVID-19) Research Platform.

16

  • Williamson EJ
  • Walker AJ
  • Bhaskaran K
  • et coll

OpenSAFELY : facteurs associés au décès par COVID-19 chez 17 millions de patients.

Les données structurées pseudonymisées comprennent les données démographiques, les médicaments prescrits dans les soins primaires, les diagnostics et les mesures de laboratoire. Vous trouverez des détails sur la gouvernance de l'information de la plateforme OpenSAFELY en annexe (p 2)). Nous avons inclus tous les adultes âgés de 18 ans et plus inscrits en médecine générale depuis 1 an ou plus au 1er mars 2020 (date de l'indice), avec informations sur l'âge, le sexe et la privation. Au sein de cette population source, nous avons identifié des personnes avec un ou plusieurs Lire les codes de diagnostic17

  • Thomas SL
  • Edwards CJ
  • Smeeth L
  • Cooper C
  • Salle AJ

Dans quelle mesure les diagnostics de polyarthrite rhumatoïde et d'arthrite juvénile idiopathique sont-ils précis dans la base de données de recherche en médecine générale.

pour la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux disséminé 6 mois ou plus avant la date de référence et qui avait donc une indication pour l'utilisation de l'hydroxychloroquine. Des informations détaillées sur les codes de lecture utilisés pour la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé sont disponibles en ligne. Nous avons étudié les personnes atteintes de ces conditions afin de minimiser le potentiel de confusion par indication lors de l'estimation de l'efficacité de l'utilisation d'hydroxychloroquine plutôt que d'étudier comment prévenir le COVID-19 sévère dans cette population.Cette étude a été approuvée par la Health Research Authority (REC 20 / LO / 0651) et par le London School of Hygiene & Tropical Medicine Ethics Board (numéro 21863). Le consentement du participant n'était pas requis.

Procédures

L'exposition d'intérêt était l'utilisation régulière d'hydroxychloroquine (≥ 2 ordonnances dans les 6 mois précédant la date de l'indice, appelées utilisateurs) par rapport à l'absence d'utilisation régulière d'hydroxychloroquine indépendamment de toute autre utilisation de médicaments (appelées non-utilisateurs). Le critère de jugement principal était la mortalité par COVID-19, définie par la présence des codes de la Classification internationale des maladies-10 U07.1 (COVID-19, virus identifié) ou U07.2 (COVID-19, virus non identifié) sur le certificat de décès. 18 L'OMS en cas d'urgence utilise les codes CIM pour l'épidémie de COVID-19.

Nous avons suivi les participants de la date de l'indice jusqu'à la date du décès, ou 7 jours avant la dernière date de disponibilité des données de mortalité du Bureau des statistiques nationales pour tenir compte du retard de déclaration, selon la première éventualité. Les personnes non exposées à l'hydroxychloroquine avant la date de référence ont été censurées si elles étaient prescrites pendant le suivi (les déterminants potentiels de l'utilisation régulière d'hydroxychloroquine et de la mortalité par COVID-19 ont été identifiés en examinant la littérature existante et en discutant avec des cliniciens. Cette recherche étant une étude utilisateurs d'hydroxychloroquine, nous avons inclus des déterminants qui auraient pu influencer le choix initial du traitement et si les personnes étaient restées sous traitement. La liste complète des variables pré-spécifiées comprenait l'âge, le sexe, l'ethnicité, l'indice du quintile de privation multiple (dérivé du code postal de l'individu au super rendement inférieur zone pour un degré élevé de précision), d'autres médicaments immunosuppresseurs (c.-à-d. autres ARMM synthétiques conventionnels, corticostéroïdes oraux), tabagisme, médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) prescrits, indice de masse corporelle, hypertension, gravité du diabète comme mesurée par les codes de diagnostic et l'hémoglobine glyquée (HbA1c), les maladies cardiaques, le foie di maladie respiratoire, maladie respiratoire excluant l'asthme, maladie rénale mesurée par le taux de filtration glomérulaire estimé, accident vasculaire cérébral, démence, cancer et vaccination contre la grippe au cours de la saison 2019-2020. Nos méthodes de création de listes de codes ont été décrites précédemment; 16

  • Williamson EJ
  • Walker AJ
  • Bhaskaran K
  • et coll

OpenSAFELY : facteurs associés au décès par COVID-19 chez 17 millions de patients.

ces méthodes comprenaient une revue clinique et épidémiologique et une approbation par au moins deux auteurs. Des informations détaillées sur les listes de codes sont disponibles en ligne. Nous avons développé un graphe acyclique dirigé (DAG) pour identifier l'ensemble minimal de covariables à ajuster pour la structure de confusion hypothétique, qui comprenait l'âge, le sexe, l'ethnicité, la région géographique et d'autres médicaments immunosuppresseurs (annexe p 3).

analyses statistiques

Les covariables ont été résumées à l'aide de statistiques descriptives, stratifiées par statut d'exposition. Nous avons utilisé des modèles de régression de Cox avec des jours depuis la date de l'indice comme échelle de temps pour estimer les rapports de risque (HR) et les IC à 95% pour l'association entre l'utilisation régulière d'hydroxychloroquine et la mortalité par COVID-19. Le risque concurrent de décès pour des causes autres que le COVID-19 a été pris en compte par la censure des décès non liés au COVID-19, de sorte que notre analyse a donc estimé les risques spécifiques à la cause; 19Analyse et interprétation des données de risque concurrentes.

cette méthode reflétait notre intérêt à établir l'effet de l'utilisation de l'hydroxychloroquine sur la mortalité par COVID-19 par opposition à la description des modèles de mortalité par COVID-19 qui auraient pu être attribuables à l'influence de l'utilisation de l'hydroxychloroquine sur des événements concurrents. Nous avons ajusté séquentiellement le sexe et l'âge en utilisant des splines cubiques restreintes; pour l'ensemble de réglage minimal renseigné par le DAG; et enfin étendu à toutes les covariables extraites. Les modèles ont été stratifiés par une variable indicatrice indiquant la population de patients (c.-à-d. Polyarthrite rhumatoïde ou lupus érythémateux disséminé) et la région géographique. L'imputation multiple (dix imputations) a été utilisée pour tenir compte de l'appartenance ethnique manquante pour 23% de l'échantillon, le modèle d'imputation incluant toutes les covariables extraites et un indicateur du résultat. On a supposé que ceux pour lesquels des données manquantes sur l'indice de masse corporelle étaient non obèses et que ceux pour lesquels des données sur le tabagisme manquaient étaient supposés ne jamais fumer (sur la base de l'hypothèse que les cliniciens auraient consigné les détails de l'obésité ou du tabagisme, le cas échéant); nous n'avons pas utilisé l'imputation multiple pour ces variables car on s'attend à ce qu'elles ne soient pas manquantes au hasard dans les soins primaires au Royaume-Uni.20 Quelle est la différence entre manquer complètement au hasard et manquant au hasard.

Les risques proportionnels ont été vérifiés en examinant les résidus de Schoenfeld au fil du temps. Nous avons généré des courbes de mortalité cumulative normalisées pour ajuster les différentes distributions de covariables dans le groupe exposé. Tout d'abord, un modèle paramétrique de Royston-Parmar flexible avec les mêmes covariables que le modèle de Cox informé par le DAG a été ajusté, avec le risque de base modélisé à l'aide d'une spline à trois degrés de liberté. La fonction de survie a été prédite à partir de ce modèle pour chaque individu avec une utilisation régulière d'hydroxychloroquine et moyennée (c.-à-d. Moyenne prise à chaque jour de temps d'analyse) pour produire la courbe pour le groupe exposé. Pour produire la courbe de comparaison standardisée, les fonctions de survie ont été prédites et à nouveau moyennées pour les mêmes individus, mais avec une exposition fixée à zéro. La population de patients a été incluse dans le modèle paramétrique flexible en tant que variable indicatrice binaire parce que le modèle ne pouvait pas converger avec la population de patients et la région géographique comme variables de stratification. Les comparaisons entre les modèles de Cox et de Royston-Parmar se trouvent en annexe (p 13)).Nous avons évalué les interactions pré-spécifiées pour établir si l'association entre l'utilisation régulière d'hydroxychloroquine et la mortalité par COVID-19 variait selon l'âge, l'exposition à d'autres DMARD synthétiques conventionnels, les corticostéroïdes oraux et les AINS. Les valeurs p bilatérales ont été calculées à partir des tests de Wald sur les termes d'interaction.

Nous avons ajusté l'ethnicité dans un modèle excluant les personnes sans appartenance ethnique et comparé les résultats à ceux de l'imputation multiple. Dans les analyses primaires, moins de 2% du groupe témoin avait une prescription d'hydroxychloroquine dans la fenêtre d'exposition de 6 mois. Nous avons redéfini l'exposition en une ou plusieurs prescriptions dans les 3 mois précédant la date de l'indice. Nous avons comparé les résultats de modèles primaires stratifiés pour la population de patients (polyarthrite rhumatoïde ou lupus érythémateux systémique) à un modèle qui incluait la population de patients en tant que variable indicatrice binaire et modélisait chaque population séparément.

Nous avons calculé les HR ajustés en fonction du biais pour évaluer comment l'ajustement pour les DMARD biologiques, y compris les DMARD synthétiques ciblés, qui n'étaient pas disponibles pour cette analyse, aurait pu produire des résultats différents sous des hypothèses différentes de prévalence et d'effet sur la mortalité COVID-19.21 Échelles de confusion et de risque non mesurées : analyse de sensibilité pour les effets totaux, directs et indirects.

La prévalence des ARMM biologiques dans chaque groupe d'exposition a été estimée à partir de la littérature scientifique préexistante (18% chez les utilisateurs et 21% chez les non-utilisateurs); 22

  • Choy E
  • Taylor P
  • McAuliffe S
  • Roberts K
  • Sargeant I

Variation de l'utilisation des produits biologiques dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde à travers le Royaume-Uni.

cependant, nous avons également examiné des valeurs de prévalence plus extrêmes (annexe pp 11–12). Nous avons supposé une gamme d'associations potentielles entre les ARMM biologiques et la mortalité par COVID-19 de 0,8 à 1 · 2.Nos analyses ont utilisé la mortalité non COVID-19 comme résultat de contrôle négatif, censurant au décès COVID-19. Nous avons émis l'hypothèse que si les associations observées dans les analyses primaires étaient dues à une confusion par indication, nous observerions une association similaire avec la mortalité non COVID-19.

Nous avons utilisé Python, version 3.8 et Structured Query Language Server 2016, Enterprise SP2 pour la gestion des données, et Stata, version 16.1 pour l'analyse. Tout le code pour la gestion et l'analyse des données en plus de toutes les itérations du protocole pré-spécifié sont archivés avec le contrôle de version.

Rôle de la source de financement

Les bailleurs de fonds de l'étude n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte de données, l'analyse des données, l'interprétation des données ou la rédaction du rapport. CTR, CEM, CB, AJW et JC avaient un accès complet à toutes les données et l'auteur correspondant avait la responsabilité finale de la décision de soumettre pour publication.

Résultats

La conception de l'étude est illustrée à la figure 1. Nous avons identifié 194 637 personnes qui ont été diagnostiquées pour la première fois avec une polyarthrite rhumatoïde ou un lupus érythémateux systémique au moins 6 mois avant le 1er mars 2020 (c'est-à-dire la date de l'indice), pour analyse (figure 2). Parmi ceux-ci, 30 569 (15,7%) personnes ont reçu au moins deux ordonnances d'hydroxychloroquine dans les 6 mois précédant la date de l'indice (nombre médian de prescriptions 5, IQR 3-6), ce qui montre une utilisation régulière. Bien que l'exposition ait été constatée dans les 6 mois précédant la date de l'indice, 29 707 (97 · 2%) utilisatrices ont reçu leur première prescription d'hydroxychloroquine avant cette fenêtre d'exposition et 27 131 (88 · 8%) initiées 1 an ou plus avant. Les utilisateurs d'hydroxychloroquine étaient plus jeunes (âge médian de 63 ans pour les utilisateurs, 66 ans pour les non-utilisateurs) et plus susceptibles d'être des femmes (76 · 3% des utilisateurs étaient des femmes; 70 · 2% des non-utilisateurs étaient des femmes); les autres caractéristiques démographiques entre les groupes d'exposition étaient globalement similaires (tableau). Les utilisateurs d'hydroxychloroquine étaient plus susceptibles de prendre d'autres DMARD synthétiques conventionnels (51,5% contre 34,0%), des corticostéroïdes oraux (22,5% contre 16,3%) et des AINS (21,8% contre 16,3% ) que les non-utilisateurs. Les distributions des caractéristiques dans les populations de polyarthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux disséminé sont présentées en annexe (pp 5–8). Les résultats de toutes les analyses de sensibilité ont fourni des résultats similaires aux analyses primaires (annexe p 10). Dans les analyses de biais quantitatives, les valeurs de l'association ajustée pour le biais variaient de HR 0 · 97 (IC à 95% 0 · 75–1 · 26) à HR 1 · 09 (0 · 84–1 · 40; annexe p 12). L'utilisation d'hydroxychloroquine n'a pas été associée au résultat du contrôle négatif de la mortalité non-COVID-19 après ajustement pour l'âge et le sexe (HR 1 · 00, IC à 95% 0 · 87–1 · 15; Figure 3, Figure 4).

Discussion

Dans cette étude nationale basée sur la population d'utilisateurs d'hydroxychloroquine, nous n'avons trouvé aucune preuve que l'utilisation pré-exposition de l'hydroxychloroquine était associée à un effet bénéfique ou nocif sur la mortalité par COVID-19. Les IC autour du risque relatif suggèrent que nous pourrions exclure un avantage substantiel, bien qu'un avantage ou un dommage modeste sur une échelle relative ne puisse être exclu. Cependant, même si l'hydroxychloroquine a apporté un bénéfice, nos résultats ont montré une réduction maximale du risque absolu de 0,05% dans le contexte d'un risque absolu de 0,22% de mortalité par COVID-19 chez les non-utilisateurs. S'il y avait des différences substantielles dans l'état de santé entre les groupes d'exposition, alors nous aurions prévu de voir ces différences reflétées dans les analyses de mortalité non-COVID-19. Nous n'avons trouvé aucune association avec ce résultat, considéré comme un contrôle négatif. Pris ensemble, nos résultats ne confirment pas un effet protecteur majeur de l'utilisation courante d'hydroxychloroquine, comme cela a été supposé précédemment.2 L'hydroxychloroquine, un dérivé moins toxique de la chloroquine, est efficace pour inhiber l'infection par le SRAS-CoV-2 in vitro.

3

  • Yao X
  • Ye F
  • Zhang M
  • et coll

Activité antivirale in vitro et projection d'un schéma de dosage optimisé de l'hydroxychloroquine pour le traitement du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).

Nos estimations étaient robustes à de multiples analyses de sensibilité. Nous avons montré qu'il est possible d'aborder des hypothèses spécifiques sur les médicaments de manière transparente en réponse à la spéculation, en utilisant OpenSAFELY, et d'éclairer la prise de décision des organismes de réglementation en l'absence de données d'essais randomisés de haute qualité. Cependant, en raison de la nature observationnelle de l'étude, un degré d'incertitude persiste qui ne peut être résolu que par des essais randomisés à grande échelle. De nombreux essais randomisés4COVID-19 Clinical Trials Report Card.

5Le groupe de collaboration RECOVERY Effet de l'hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19.

6

  • Mitjà O
  • Corbacho-Monné M
  • Ubals M
  • et coll

Hydroxychloroquine pour le traitement précoce des adultes avec Covid-19 léger : un essai contrôlé randomisé.

sept

  • Skipper CP
  • Pastick KA
  • Engen NW
  • et coll

Hydroxychloroquine chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19 précoce : un essai randomisé.

8 Essai clinique «Solidarité» de l'OMS pour les traitements COVID-19.

9

  • Cavalcanti AB
  • Zampieri FG
  • Rosa RG
  • et coll

Hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine dans Covid-19 d'intensité légère à modérée.

n'ont trouvé aucun bénéfice clinique de l'hydroxychloroquine pour le traitement, par opposition à la prévention, du COVID-19. Les études observationnelles antérieures avaient des limites dans leur conception et leur analyse, 23

  • Lee TC
  • MacKenzie LJ
  • McDonald EG
  • Tong SYC

Une étude de cohorte observationnelle de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine pour COVID-19 : (Can't Get No) Satisfaction.

inclure des échantillons de petite taille et se concentrer uniquement sur les patients admis à l'hôpital, ce qui pourrait produire de fausses associations.24Griffith G, Morris TT, Tudball M et coll. Le biais du collisionneur sape notre compréhension du risque et de la gravité de la maladie COVID-19. Nature Comms (sous presse).

L'hydroxychloroquine a été approuvée pour une utilisation clinique depuis plus de 50 ans, et la plupart des études sur l'hydroxychloroquine pour le traitement du COVID-19 n'ont pas montré d'effets nocifs importants. Cependant, l'essai RECOVERY a montré un risque accru de progression vers le résultat secondaire composite de la ventilation mécanique invasive ou de décès dans une analyse secondaire prédéfinie.5 L'effet du groupe de collaboration RECOVERY de l'hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19.

De plus, la proportion de personnes souffrant d'arythmie cardiaque majeure était plus élevée et des préoccupations concernant l'allongement de l'intervalle QTc ont été soulevées dans les essais sur l'hydroxychloroquine en association avec l'azithromycine.9

  • Cavalcanti AB
  • Zampieri FG
  • Rosa RG
  • et coll

Hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine dans Covid-19 d'intensité légère à modérée.

En termes d'utilisation préventive de l'hydroxychloroquine, un essai randomisé examinant l'hydroxychloroquine pour la prophylaxie post-exposition n'a pas montré de bénéfice significatif dans la prévention de l'infection, bien que les résultats soient compatibles avec une réduction du risque absolu allant jusqu'à 7% dans le contexte d'une risque d'environ 14% dans le groupe placebo.14

  • Boulware DR
  • Pullen MF
  • Bangdiwala AS
  • et coll

Un essai randomisé sur l'hydroxychloroquine comme prophylaxie post-exposition pour Covid-19.

Alors que nous attendons la notification des essais cliniques en cours sur l'utilisation prophylactique pré-exposition (par opposition à post-exposition) de l'hydroxychloroquine, des preuves connexes de l'efficacité des médicaments chez les utilisateurs existants peuvent être générées à partir de données d'observation. Nous n'avons trouvé aucune preuve pour soutenir un avantage substantiel de l'hydroxychloroquine dans la prévention de la mortalité par COVID-19. Dans le même temps, nous n'avons montré aucun dommage significatif. Ces résultats suggèrent la justification de la poursuite des essais sur l'hydroxychloroquine pour la prévention du COVID-19 afin de confirmer nos résultats à partir de données d'observation.La plus grande force de cette étude était la grande population source avec des données longitudinales détaillées, collectées régulièrement, ce qui nous a permis d'examiner les effets des médicaments sur un résultat peu fréquent dans une cohorte spécifique à une maladie. Nous avons pu concentrer les analyses sur les personnes ayant des indications pour l'utilisation de l'hydroxychloroquine, un élément clé pour atténuer la confusion par indication dans la recherche pharmaco-épidémiologique de données réelles. Avant de commencer l'analyse, nous avons développé un DAG pour identifier un ensemble minimal de covariables à ajuster pour la structure de confusion hypothétique. Nous avons également ajusté des modèles ajustés pour des caractéristiques supplémentaires qui avaient été suggérées comme potentiellement importantes en consultation avec des cliniciens. Nous avons effectué des analyses de sensibilité informatives, y compris des analyses de biais quantitatives pour tester les hypothèses clés sur les données manquantes pour les traitements biologiques ARMM. Enfin, notre population comprenait des utilisateurs réguliers d'hydroxychloroquine, à qui on a prescrit des doses couramment utilisées dans la pratique clinique, avec la clarté que l'administration d'hydroxychloroquine a eu lieu avant l'exposition au SRAS-CoV-2. Le moment optimal25 La prophylaxie post-exposition du COVID-19 peut-elle être considérée comme une stratégie de réponse aux flambées dans les hôpitaux de soins de longue durée.

et dose26

  • Watson JA
  • Tarning J
  • Hoglund RM
  • et coll

Mortalité de la chloroquine dépendante de la concentration en cas de surdosage.

de l'hydroxychloroquine à des fins thérapeutiques et prophylactiques pour le COVID-19 a été débattue. La dose standard d'hydroxychloroquine utilisée en clinique en Angleterre est de 200 mg par jour ou 400 mg par jour, débutée sans dose de charge. Cette dose est similaire à la dose de 200 mg par jour utilisée dans l'essai COPCOV (NCT04303507). Une majorité (97 · 2%) d'utilisateurs d'hydroxychloroquine de notre cohorte ont reçu leur première prescription avant cette fenêtre d'exposition (88 · 8% ont commencé ≥ 1 an avant), nous pouvons donc anticiper que la grande majorité des personnes incluses étaient à des doses de médicament similaires ou supérieurs à ceux des essais cliniques. Enfin, nous avons pré-spécifié notre protocole d'étude et partagé tout le code analytique, nous reconnaissons également les limites possibles. Une limitation est le risque de confusion résiduelle par l'utilisation de médicaments non prescrits en médecine générale, à savoir les ARMM biologiques. Bien que la plupart des ordonnances en Angleterre soient fournies par des médecins généralistes en soins primaires, certains médicaments, y compris les produits biologiques, peuvent être fournis par les hôpitaux pour diverses raisons, notamment le coût. Nous avons plaidé pour que ces données soient plus largement partagées mais, à l'heure actuelle, elles ne sont pas disponibles.27 Le NHS mérite une meilleure utilisation des données sur les médicaments hospitaliers.

Bien que les informations à l'échelle nationale sur la prévalence de l'utilisation concomitante de DMARD biologiques et d'hydroxychloroquine au fil du temps n'étaient pas disponibles, nous avons montré que nos résultats étaient robustes à un large éventail d'hypothèses plausibles sur l'utilisation de ces médicaments et leur relation potentielle avec la mortalité par COVID-19 en termes quantitatifs. analyse des biais. Une autre source de confusion est la classification erronée potentielle de la maladie rhumatologique à partir des codes Read, en particulier chez ceux qui ne reçoivent pas de DMARD et qui pourraient avoir une maladie moins grave. De plus, nous n'avons pas pu saisir la gravité de la maladie rhumatologique. Cependant, l'ajout de plusieurs comorbidités chroniques et indicateurs de l'état de santé dans l'ajustement prolongé n'a pas modifié nos résultats. Une autre considération importante est le risque de classification erronée de l'exposition. Comme pour toute étude observationnelle utilisant des données sur les ordonnances, nous n'avons pas été en mesure de déterminer si ou comment les gens prenaient leurs médicaments. Si les personnes ayant des ordonnances prenaient leurs médicaments comme indiqué, 28

  • de Achaval S
  • Suarez-Almazor ME

Adhésion au traitement aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux disséminé.

nos estimations pourraient potentiellement être biaisées en faveur de résultats nuls29.

  • Lauffenburger J
  • Acri T
  • R brut

Études de l'observance des médicaments.

Cependant, nous avons défini l'exposition sur la base de prescriptions répétées, ce qui est probablement un bon reflet de l'observance. Nous avons également pris en compte les personnes débutant l'hydroxychloroquine après la date de l'indice en censurant l'heure d'observation à la première prescription d'hydroxychloroquine (30Hydroxychloroquine n'est pas en pénurie.

Les personnes qui étaient plus sévèrement immunodéprimées et qui avaient un plus grand nombre de comorbidités auraient pu être plus susceptibles de protéger ou d'adopter des mesures de distanciation physique rigoureuses. Bien que nous n'ayons pas de mesure directe du blindage, rien ne permet de supposer qu'il affecterait les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus érythémateux disséminé de manière différentielle par exposition à l'hydroxychloroquine. De plus, nous avons pu ajuster l'utilisation de corticostéroïdes oraux, d'autres DMARD synthétiques conventionnels et les comorbidités dans l'analyse. Enfin, la mortalité par COVID-19 en tant que résultat reflète le risque d'exposition et de contracter une infection par le SRAS-CoV-2, ainsi que le risque de développer une maladie grave et de mourir par la suite. Nous n'avons pas été en mesure d'explorer le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 dans cette étude en raison de l'absence de données de test complètes ou représentatives. Cependant, si l'hydroxychloroquine avait un fort effet protecteur sur le risque d'infection par le SRAS-CoV-2, nous nous serions attendus à voir cet effet se refléter dans un risque plus faible de mortalité par COVID-19.Nous avons étudié un grand nombre de personnes à qui on a prescrit de l'hydroxychloroquine pour son usage autorisé et les avons suivies pour rechercher des signaux clairs de bénéfice en termes de mortalité par COVID-19 et d'autres causes. Nous n'avons trouvé aucune preuve de bénéfice après ajustement pour tenir compte des différences importantes entre ceux qui avaient reçu de l'hydroxychloroquine et ceux qui n'avaient pas reçu d'hydroxychloroquine. L'achèvement des essais randomisés pour la prévention des issues graves est justifié pour soutenir ces résultats d'observation. L'utilisation de l'hydroxychloroquine pour la prévention de la mortalité par COVID-19 en dehors du cadre des essais n'est actuellement pas justifiée.

Contributeurs

CTR, LS, IJD, WGD, SJWE, LT et BG étaient responsables de la conceptualisation. BM, CEM, CB, SB, DE, PI, JC, JP, FH et SH étaient responsables de la conservation des données. CTR, KB et JPB étaient responsables de l'analyse formelle. LS et BG étaient responsables du financement de l'acquisition. CB, AM, JP et BG étaient responsables de la gouvernance de l'information. CTR, NJD, BM, CEM, KB, JPB, AS, WJH, LS, IJD, WGD, SJWE, LT et BG étaient responsables de la méthodologie. CTR, BM, CEM, KB, AS, AJW, CB, SB, AM, HJC, DE, KW, PI, RM, HD, HIM, JC, HF, JP, SH, IJD, WGD, SJWE et LT étaient responsables for disease category conceptualisation and codelists. EJW, HJC, LS, and BG were responsible for ethics approval. CTR, BM, CEM, CB, SB, AM, HJC, LS, IJD, SW, LT, and BG were responsible for project administration. LS and BG were responsible for resources. BM, CEM, WJH, AJW, CB, SB, DE, PI, JC, FH, and SH were responsible for software. LS, IJD, WGD, SJWE, LT, BG were responsible for supervision. CTR and KB were responsible for visualisation. CTR, NJD, BM, IJD, SJWE, and LT were responsible for writing the first draft of the manuscript. CT, NJD, BM, CEM, KB, JPB, AS, WJH, RC, AJW, EJW, CB, SB, AM, HJC, DE, KW, PI, RM, HD, AYSW, HIM, JC, HF, JP, FH, SH, LS, IJD, WGD, SJWE, LT, and BG were responsible for writing (review and editing). CTR, CEM, AJW, CB, and JC were responsible for verification of the underlying data. CTR, LS, and BG were guarantors.

Declaration of interests

BG has received research funding from the Laura and John Arnold Foundation, the National Health Service (NHS) National Institute for Health Research (NIHR), the NIHR School of Primary Care Research, the NIHR Oxford Biomedical Research Centre, the Mohn-Westlake Foundation, NIHR Applied Research Collaboration Oxford and Thames Valley, the Wellcome Trust, the Good Thinking Foundation, Health Data Research UK, the Health Foundation, and WHO; he also receives personal income from speaking and writing for lay audiences on the misuse of science. IJD reports grants from NIHR, and has received unrestricted research grants and holds shares in GlaxoSmithKline (GSK), outside of the submitted work. WGD has received consultancy fees for Bayer, AbbVie, and Google unrelated to this work; and holds grants from Versus Arthritis and the Nuffield Foundation, outside of this work. AM was interim Chief Medical Officer of NHS Digital from April to September, 2019 (left NHS Digital at the end of January, 2020), outside of the submitted work. LS reports grants from UK Research and Innovation, during the conduct of the study; grants from Wellcome, Medical Research Council (MRC), NIHR, GSK, British Heart Foundation, Diabetes UK, and Newton Fund, outside of the submitted work; and is a trustee of the British Heart Foundation. JPB reports grants from GSK, outside of the submitted work. HIM reports grants from NIHR, during the conduct of the study. NJD reports a doctoral studentship from the Naji Foundation and grant funding from the Fetzer Franklin Memorial Fund; he is currently employed on a grant from the Good Thinking Society and has previously been employed on a grant from the Laura and John Arnold Foundation. RM reports personal fees from AMGEN, outside the submitted work. AS is employed by London School of Hygiene & Tropical Medicine on a fellowship sponsored by GSK. All other authors declare no competing interests.

Data sharing

All data were linked, stored, and analysed securely within the OpenSAFELY platform. Detailed pseudonymised patient data are potentially re-identifiable and therefore not shared. We rapidly delivered the OpenSAFELY data analysis platform without previous funding to deliver timely analyses of urgent research questions in the context of the global COVID-19 health emergency : now that the platform is established, we are developing a formal process for external users to request access in collaboration with NHS England. Details of this process will be published in the near future on the OpenSAFELY website.Remerciements

We are very grateful for all the support received from the The Phoenix Partnership Technical Operations team throughout this work and for generous assistance from the information governance and database teams at NHS England and NHSX. This work was supported by the MRC MR/V015737/1. The Phoenix Partnership provided technical expertise and infrastructure within their data centre pro bono in the context of a national emergency. BG's work on better use of data in health care more broadly is currently funded in part by : NIHR Oxford Biomedical Research Centre, NIHR Applied Research Collaboration Oxford and Thames Valley, the Mohn-Westlake Foundation, NHS England, and the Health Foundation; all DataLab staff are supported by BG's grants on this work. KB holds a Sir Henry Dale fellowship jointly funded by Wellcome and the Royal Society (107731/Z/15/Z). HIM is funded by the NIHR Health Protection Research Unit in Immunisation, a partnership between Public Health England and London School of Hygiene & Tropical Medicine. AYSW holds a fellowship from the British Heart Foundation. EJW holds grants from MRC. RG holds grants from NIHR and MRC. RM holds a Sir Henry Wellcome Fellowship funded by the Wellcome Trust (201375/Z/16/Z). HF holds a UKRI fellowship. The views expressed are those of the authors and not necessarily those of the NIHR, NHS England, Public Health England, or the Department of Health and Social Care.

Supplementary Material

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Informations sur l'article

Historique des publications

Publié : 5 novembre 2020

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DOI : https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30378-7

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© 2020 The Author(s). Published by Elsevier Ltd.

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