La nécessité de développer rapidement un vaccin contre le SRAS-CoV-2 survient à un moment où les connaissances scientifiques de base explosent, y compris dans des domaines tels que la génomique et la biologie structurale, qui soutiennent une nouvelle ère dans le développement de vaccins. Au cours de la dernière décennie, la communauté scientifique et l'industrie des vaccins ont été invitées à répondre d'urgence aux épidémies de grippe H1N1, Ebola, Zika et maintenant SARS-CoV-2. Un vaccin contre la grippe H1N1 a été développé relativement rapidement, en grande partie parce que la technologie du vaccin contre la grippe était bien développée et que les principaux régulateurs avaient précédemment décidé que les vaccins fabriqués à l'aide de plateformes à base d'œufs et de cellules pouvaient être autorisés en vertu des règles utilisées pour un changement de souche. Bien qu'un vaccin monovalent H1N1 ne soit pas disponible avant le pic de la pandémie dans l'hémisphère Nord, il était disponible peu de temps après en tant que vaccin autonome et a finalement été incorporé dans les vaccins contre la grippe saisonnière disponibles dans le commerce.

Les vaccins contre le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), Ebola et Zika n'ont pas suivi une voie similaire. Les épidémies de SRAS et de Zika ont pris fin avant la fin du développement du vaccin, et les agences de financement fédérales ont réaffecté les fonds qui avaient été engagés dans le développement du vaccin, laissant les fabricants avec des pertes financières et retardant d'autres programmes de développement de vaccin.

Développement de vaccins Covid-19 à une vitesse pandémique

La mise au point d'un vaccin contre le virus Ebola par l'Agence de la santé publique du Canada était en attente au début de l'épidémie d'Ebola en 2013-2016. Le gouvernement américain a fourni un financement pour accélérer le développement du vaccin, qui a finalement été transféré à Merck. La société a poursuivi son développement même lorsque l'épidémie a pris fin, et des stocks de produits expérimentaux étaient disponibles pour une utilisation lors des récentes épidémies en République démocratique du Congo. Le vaccin a reçu une autorisation de mise en marché conditionnelle de l'Autorité européenne des médicaments et l'approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis à la fin de 2019 et dans plusieurs pays africains par la suite. Certaines entreprises travaillant sur les vaccins contre Ebola ont reçu un soutien externe et investi leurs propres fonds pour poursuivre le développement. Cependant, même avec un développement et une homologation réussis, la perspective que les marchés commerciaux soutiennent plusieurs vaccins pour lesquels relativement peu de doses peuvent devoir être fabriquées semble faible.

Les examens de l'expérience avec le vaccin H1N1 ont souligné la nécessité de nouvelles plateformes de développement et de fabrication qui peuvent être facilement adaptées à de nouveaux agents pathogènes. Les sociétés de vaccins et de biotechnologie ont investi massivement dans de telles approches, avec le soutien du gouvernement américain et d'autres bailleurs de fonds. L'Institut national des allergies et des maladies infectieuses a mené une initiative pour soutenir le développement précoce des plateformes et les tester contre les « prototypes d'agents pathogènes » de diverses familles virales.1

Notre organisation, la Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI), une organisation non gouvernementale internationale financée par le Wellcome Trust, la Fondation Bill et Melinda Gates, la Commission européenne et huit pays (Australie, Belgique, Canada, Éthiopie, Allemagne, Japon, Norvège et Royaume-Uni), soutient le développement de vaccins contre cinq agents pathogènes épidémiques figurant sur la liste prioritaire de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Nous visons à développer des réserves de vaccins expérimentaux pour chaque agent pathogène une fois que ces vaccins auront terminé les essais de phase 2a, en espérant qu'ils subiront des essais cliniques lors de futures épidémies. Le CEPI soutient également le développement de technologies de plate-forme pour se préparer à la « maladie X » – une maladie épidémique nouvellement émergente, comme Covid-19. Une plate-forme idéale soutiendrait le développement du séquençage viral aux essais cliniques en moins de 16 semaines, démontrerait le déclenchement de réponses immunitaires cohérentes entre les agents pathogènes et conviendrait à une fabrication à grande échelle utilisant une plate-forme agnostique aux agents pathogènes.

Plusieurs plateformes sont en cours de développement. Parmi celles qui ont le plus grand potentiel de vitesse figurent les plates-formes à base d'ADN et d'ARN, suivies de celles pour le développement de vaccins à sous-unités recombinantes. Les vaccins à ARN et à ADN peuvent être fabriqués rapidement car ils ne nécessitent ni culture ni fermentation, mais utilisent plutôt des processus de synthèse. L'expérience des développeurs et des régulateurs avec ces plates-formes pour les vaccins personnels en oncologie peut faciliter les tests et la diffusion rapides. Il n'y a pas de vaccins à ARN approuvés à ce jour, mais les vaccins à ARN sont entrés dans des essais cliniques, et les régulateurs ont de l'expérience dans l'examen des demandes d'essais cliniques et dans la fabrication associée des vaccins.

Plateformes de vaccination, leurs attributs et statut des candidats à la vaccination.

L'utilisation du séquençage de nouvelle génération et de la génétique inverse peut également réduire le temps de développement de vaccins plus conventionnels pendant les épidémies. Le tableau répertorie les principaux types de plates-formes et des exemples de types de vaccins contre le SRAS-CoV-2 en cours d'élaboration pour chacun. Une liste plus complète et constamment mise à jour est disponible auprès de l'OMS.2

Même avec de nouvelles plateformes, le développement du vaccin contre le SRAS-CoV-2 pose des défis. Premièrement, bien que la protéine de pointe du virus soit un immunogène prometteur pour la protection, l'optimisation de la conception de l'antigène est essentielle pour assurer une réponse immunitaire optimale. Le débat se poursuit sur la meilleure approche – par exemple, cibler la protéine pleine longueur ou uniquement le domaine de liaison au récepteur.

Deuxièmement, l'expérience préclinique avec des vaccins candidats pour le SRAS et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) a soulevé des inquiétudes quant à l'aggravation d'une maladie pulmonaire, soit directement soit à la suite d'une amélioration dépendante des anticorps. Un tel effet indésirable peut être associé à une réponse des cellules T auxiliaires (Th2) de type 2. Par conséquent, les tests dans un modèle animal approprié et une surveillance rigoureuse de la sécurité dans les essais cliniques seront essentiels. (Il est encore trop tôt pour définir de bons modèles animaux; les macaques rhésus semblent assez prometteurs, tout comme les hamsters et les furets [unpublished data].) Si des adjuvants sont nécessaires pour générer une réponse immunitaire suffisante ou pour épargner la dose, ceux déclenchant une réponse Th1 et démontrant une réponse élevée en anticorps neutralisants sont théoriquement plus susceptibles d'être protecteurs et d'éviter le risque d'immunopathologie. Cependant, des données et un examen réglementaire minutieux seront nécessaires.

Troisièmement, bien que des corrélats de protection puissent être déduits de l'expérience des vaccins contre le SRAS et le MERS, ils ne sont pas encore établis. Comme pour l'infection naturellement acquise, la durée potentielle de l'immunité est inconnue; de même, il n'est pas certain que les vaccins à dose unique confèrent une immunité.

Différence entre le développement de vaccins traditionnels et le développement utilisant un paradigme pandémique.

Le paradigme pandémique exige que plusieurs activités soient menées à risque financier pour les développeurs et les fabricants et sans savoir si le vaccin candidat sera sûr et efficace, y compris une mise à l'échelle de fabrication très précoce à l'échelle commerciale avant l'établissement d'une preuve de concept clinique. ID indique une identification.

Le développement d'un vaccin est un processus long et coûteux. L'attrition est élevée et il faut généralement plusieurs candidats et plusieurs années pour produire un vaccin sous licence.3 En raison du coût et des taux d'échec élevés, les développeurs suivent généralement une séquence linéaire d'étapes, avec plusieurs pauses pour l'analyse des données ou les vérifications des processus de fabrication. Le développement rapide d'un vaccin nécessite un nouveau paradigme de pandémie (voir schéma), avec un démarrage rapide et de nombreuses étapes exécutées en parallèle avant de confirmer le succès d'une autre étape, entraînant ainsi un risque financier élevé. Par exemple, pour les plates-formes ayant une expérience chez l'homme, les essais cliniques de phase 1 peuvent être menés en parallèle avec les tests sur des modèles animaux.

Dès que la Chine a annoncé qu'un nouveau coronavirus avait été identifié comme la cause de l'épidémie de Wuhan, le CEPI a contacté ses partenaires qui développaient des vaccins MERS ou travaillaient sur de nouvelles plateformes. Avec le potentiel d'un soutien financier supplémentaire, eux et d'autres ont commencé le développement d'un vaccin dès que la première séquence génétique a été publiée, et le développement se poursuit rapidement. Le candidat SARM-CoV-2 basé sur l'ARNm de Moderna est entré dans un essai clinique de phase 1 le 16 mars, moins de 10 semaines après la publication des premières séquences génétiques; le premier essai de phase 1 avec un vaccin à base de vecteur non réplicatif a l'autorisation réglementaire de commencer les études de phase 1 en Chine. D'autres essais de phase 1 sur les vaccins à base d'acide nucléique devraient commencer en avril.

Pour certains candidats, du matériel d'essai clinique supplémentaire pour les études de phase 2 est en cours de fabrication; procéder rapidement au-delà des essais de phase 2 signifie que la fabrication devra être étendue aux niveaux commerciaux avant que des données substantielles sur l'innocuité et l'immunogénicité ne soient disponibles. Le renforcement des capacités de fabrication peut coûter des centaines de millions de dollars. En outre, pour les nouvelles technologies de plate-forme, dont la plupart sont sans licence, la fabrication à grande échelle n'a jamais été réalisée, de sorte que les installations capables de produire de grandes quantités de produits doivent être identifiées, les technologies transférées et les processus de fabrication adaptés, le tout sans savoir si le vaccin candidat est viable.

Il est loin d’être certain que ces nouvelles plates-formes seront évolutives ou que la capacité existante puisse produire des quantités suffisantes de vaccin assez rapidement. Il est donc essentiel que les vaccins soient également développés en utilisant des méthodes éprouvées, même si leur mise en œuvre dans les essais cliniques peut prendre plus de temps ou entraîner un grand nombre de doses.

La conduite d'essais cliniques pendant une pandémie pose des défis supplémentaires. Il est difficile de prévoir où et quand les épidémies se produiront et de préparer les sites d’essai pour coïncider avec la préparation des vaccins aux tests. En outre, si plusieurs vaccins sont prêts à être testés au cours du second semestre de 2020, il sera important de ne pas surcharger les sites et de charger les pays et leurs autorités éthiques et réglementaires de multiples essais, comme cela s'est produit avec les thérapies Ebola lors de l'épidémie de 2013-2016.

De plus, dans une situation de mortalité élevée, les populations peuvent ne pas accepter les essais contrôlés randomisés avec des groupes placebo; bien que d'autres approches qui répondent à de telles préoccupations puissent être scientifiquement réalisables, elles ne sont généralement pas aussi rapides et les résultats peuvent être plus difficiles à interpréter.4 Ce problème peut parfois être surmonté en comparant les résultats avec une vaccination précoce par rapport à une vaccination retardée, comme dans le  » Ebola ça suffit ! ” procès. Une voie possible serait de tester plusieurs vaccins simultanément dans une conception d'essai adaptatif en utilisant un seul groupe témoin partagé, de sorte que plus de participants recevraient un vaccin actif.5 Cette approche présente des avantages mais peut être complexe sur le plan logistique et statistique, et les développeurs ont souvent éviter les essais susceptibles de générer des données comparatives directes.

Le CEPI, en tant qu'organisation relativement nouvelle, n'avait pas établi de mécanismes et d'instruments financiers pour soutenir le développement de vaccins contre la pandémie et devra lever des fonds supplémentaires pour voir les vaccins contre le SRAS-CoV-2 à travers les processus de développement et de fabrication à grande échelle. Bien que plusieurs millions de doses de vaccin puissent devenir disponibles en tant que sous-produit du développement, dans une situation de pandémie, une fois que les vaccins candidats se sont révélés sûrs et efficaces, les doses doivent être fabriquées en grande quantité. Bien que certains pays à revenu élevé puissent payer pour le développement et la fabrication en pensant à leurs propres populations, il n’existe pas d’entité mondiale chargée de financer ou de commander la fabrication des vaccins. Des discussions avec des parties prenantes mondiales sur l'organisation et le financement de la fabrication, de l'approvisionnement et de la livraison de vaccins à grande échelle sont en cours.

Enfin, les pandémies vont générer une demande simultanée de vaccins à travers le monde. Des études cliniques et sérologiques seront nécessaires pour confirmer quelles populations restent les plus à risque une fois les vaccins disponibles et pourraient constituer la base pour établir un système mondial d'allocation des vaccins équitable. Certains pays du Groupe des Sept ont déjà appelé à un tel système mondial, dont la planification doit commencer pendant le développement du vaccin.

Bien qu'il soit peu probable, si la pandémie semble se terminer brusquement avant que les vaccins ne soient prêts, nous devrions continuer à développer les candidats les plus prometteurs au point où ils peuvent être stockés et prêts pour les essais et l'autorisation d'urgence en cas de réapparition d'une épidémie. Un système de financement mondial qui prend en charge le développement de bout en bout et la fabrication et le déploiement à grande échelle, garantit une allocation équitable et protège les partenaires du secteur privé contre des pertes financières importantes sera un élément essentiel de la préparation future à une pandémie.