Le nouveau coronavirus, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a causé plus d'un million de décès au cours des 6 premiers mois de la pandémie1Un tableau de bord interactif en ligne pour suivre le COVID-19 en temps réel.

et d'énormes bouleversements économiques et sociaux au niveau international.2 Banque mondiale Perspectives économiques mondiales.

Qu'est-ce qui définit un vaccin COVID-19 efficace ? Un examen des défis évaluant l'efficacité clinique des vaccins contre le SRAS-CoV-2

Un vaccin efficace est considéré comme essentiel pour prévenir une morbidité et une mortalité supplémentaires. 3 Gavi Le Gavi COVAX AMC : une opportunité d'investissement.

À ce jour, 44 vaccins candidats COVID-19 sont en développement clinique et 151 sont en développement préclinique, grâce à l'utilisation d'une gamme de plates-formes vaccinales.4WHODraft paysage des vaccins candidats COVID-19.

Dans cette pandémie sans précédent, le développement de vaccins dépend du temps et des efforts de collaboration considérables sont déployés pour accélérer l'évaluation préclinique et clinique des vaccins candidats.5 OMS 2019 nouveau coronavirus (2019-nCoV) : préparation stratégique et plan de réponse.

Le coût de fabrication et de déploiement international d'un vaccin COVID-19 efficace sera considérable, et le processus risque d'être politisé.3GaviLe Gavi COVAX AMC : une opportunité d'investissement.

Bien que certains pays puissent déployer des vaccins COVID-19 sur la seule base des données d'innocuité et d'immunogénicité, l'objectif du développement de vaccins est d'obtenir des preuves directes de l'efficacité du vaccin dans la protection des humains contre l'infection par le SRAS-CoV-2 et le COVID-19.6 US Department of Health et Services à la personne : Food and Drug Administration Développement et homologation de vaccins pour prévenir le COVID-19 : conseils pour l'industrie.

Dans son profil de produit cible pour les vaccins COVID-19, l'OMS a suggéré qu'une "démonstration claire de l'efficacité (sur une base de population) idéalement avec une estimation ponctuelle de ∼50%" devrait être un critère minimum pour tout vaccin COVID-19 acceptable, et cette efficacité peuvent être évalués par rapport aux critères d'évaluation "maladie, maladie grave et / ou excrétion / transmission ".7 Profils de produits cibles de l'OMS pour les vaccins COVID-19.

Cette définition est nécessairement non spécifique et reflète la complexité de l'évaluation de l'efficacité clinique des vaccins candidats dans le contexte d'un nouveau pathogène. En effet, un vaccin COVID-19 capable de réduire l'un de ces éléments pourrait contribuer à la lutte contre la maladie là où il n'y a pas de médicaments prophylactiques efficaces et peu de traitements.8

  • Bose S
  • Adapa S
  • Aeddula NR
  • et coll

Prise en charge médicale du COVID-19 : preuves et expérience.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a suggéré que l'infection par COVID-19 ou SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire sont des critères d'évaluation principaux appropriés pour les études d'efficacité des vaccins, avec une estimation finale d'au moins 50% pour les essais d'efficacité contrôlés par placebo. Department of Health and Human Services: Food and Drug AdministrationDéveloppement et homologation de vaccins pour prévenir le COVID-19 : conseils pour l'industrie.

Cependant, la protection contre les maladies graves et la mort est difficile à évaluer dans les essais cliniques de phase 3 en raison du nombre excessivement élevé de participants requis. Au lieu de cela, les données pour traiter ce point final pourraient être disponibles uniquement à partir d'essais de phase 4 de grande envergure ou d'études épidémiologiques effectuées après le déploiement généralisé d'un vaccin. Dans cette revue, nous explorons les défis liés à l'évaluation de l'efficacité des vaccins candidats contre le SRAS-CoV-2 et discutons des mises en garde nécessaires pour interpréter les paramètres d'efficacité rapportés.

Définition de l'efficacité du vaccin

De nombreux paramètres différents sont utilisés dans la recherche sur les vaccins pour définir l'efficacité en fonction de l'agent pathogène, des conséquences de l'infection et de la dynamique de transmission. Souvent, les résultats des essais contrôlés randomisés (ECR) sont présentés comme une réduction proportionnelle de la maladie entre les participants vaccinés et les participants témoins pour calculer la réduction attribuable au vaccin.9 Épidémiologie du vaccin : efficacité, efficacité et feuille de route de la recherche translationnelle.

Les résultats peuvent inclure la réduction de l'infection (c.-à-d. L'évaluation de l'immunité stérilisante), la gravité de la maladie clinique résultante (c.-à-d. L'évaluation de l'immunité modificatrice de la maladie), 9 Épidémiologie du vaccin : efficacité, efficacité et feuille de route de la recherche translationnelle.

ou durée de l'infectiosité.10

  • Basta NE
  • Halloran ME
  • Matrajt L
  • Longini Jr, MI

Estimation de l'efficacité du vaccin contre la grippe à partir des données de provocation et d'études communautaires.

Ces ECR représentent les meilleurs scénarios d'efficacité des vaccins dans des conditions idéalisées dans des populations particulières et fournissent des données clés nécessaires à l'homologation des vaccins. Cependant, l'efficacité du vaccin ne permet pas toujours de prédire l'efficacité du vaccin, c'est-à-dire la protection attribuable à un vaccin administré de manière non aléatoire dans des conditions de terrain.11

  • Hanquet G
  • Valenciano M
  • Simondon F
  • Moren A

Effets des vaccins et impact des programmes de vaccination dans les études post-homologation.

Par exemple, l'efficacité des vaccins antirotavirus chez les enfants des pays à faible revenu et à revenu intermédiaire était inférieure à l'efficacité observée chez les enfants des pays à revenu élevé.12

  • Velázquez RF
  • Linhares AC
  • Muñoz S
  • et coll

Efficacité, sécurité et efficacité des vaccins antirotavirus homologués: revue systématique et méta-analyse pour l'Amérique latine et les Caraïbes.

Les ECR pourraient ne pas prédire la protection obtenue indirectement grâce à la protection du troupeau (parfois appelée immunité du troupeau) après le déploiement généralisé du vaccin. De même, les ECR réalisés dans un groupe d'âge ou un contexte géographique particulier pourraient ne pas prédire l'efficacité si le vaccin est déployé plus largement. Il est possible que des plates-formes vaccinales alternatives ou l'ajout d'adjuvants soient nécessaires pour une immunogénicité adéquate dans les groupes plus âgés, comme pour les vaccins contre la grippe.13 Vaccins pour prévenir les maladies infectieuses dans la population âgée : défis immunologiques et perspectives d'avenir.

Pour cette raison, des études prospectives sur l'efficacité du vaccin dans des scénarios réels après l'homologation sont systématiquement nécessaires.Dans le cas du SRAS-CoV-2, un vaccin efficace pourrait prévenir l'infection, la maladie ou la transmission (figure 1). Le résultat de l'infection par le SRAS-CoV-2 chez les individus est hétérogène et dépend de multiples variables, notamment l'âge, le sexe, l'origine ethnique et les comorbidités.14

  • Docherty AB
  • Harrison EM
  • CA vert
  • et coll

Caractéristiques de 20 133 patients britanniques hospitalisés atteints de COVID-19 en utilisant le protocole de caractérisation clinique ISARIC OMS : étude de cohorte observationnelle prospective.

Au niveau individuel, les conséquences de l'infection peuvent aller d'états paucisymptomatiques à l'hospitalisation, à la nécessité d'une assistance respiratoire et au décès.14

  • Docherty AB
  • Harrison EM
  • CA vert
  • et coll

Caractéristiques de 20 133 patients britanniques hospitalisés atteints de COVID-19 en utilisant le protocole de caractérisation clinique ISARIC OMS : étude de cohorte observationnelle prospective.

La dynamique de transmission du SRAS-CoV-2 n'est pas encore entièrement comprise, mais la capacité des personnes infectées à transmettre l'infection lorsqu'elles sont asymptomatiques ou dans une période présymptomatique signifie que les stratégies de contrôle de l'infection qui se concentrent uniquement sur la prévention de la transmission d'individus symptomatiques seront insuffisantes à elles seules pour interrompre le transmission de SARS-CoV-2.15

  • Arons MM
  • Hatfield KM
  • Reddy SC
  • et coll

Infections présymptomatiques du SRAS-CoV-2 et transmission dans un établissement de soins infirmiers qualifié.

Les études d'efficacité doivent être suffisamment puissantes pour atteindre les critères d'efficacité, et de multiples variables éclairent ces calculs, y compris les taux de transmission locaux et les caractéristiques des participants. Par exemple, la gravité du COVID-19 et les taux de mortalité varient en fonction de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique, avec des taux plus élevés d'hospitalisation, d'admission en soins intensifs et de décès chez les personnes âgées, les hommes et les personnes de race noire, asiatique et groupes ethniques minoritaires.14

  • Docherty AB
  • Harrison EM
  • CA vert
  • et coll

Caractéristiques de 20 133 patients britanniques hospitalisés atteints de COVID-19 en utilisant le protocole de caractérisation clinique ISARIC OMS : étude de cohorte observationnelle prospective.

Par exemple, si une étude d'efficacité de phase 3 incluait des participants âgés de 20 à 29 ans seulement, le faible taux de mortalité attendu dans cette population nécessiterait une taille d'échantillon trop importante pour permettre à l'étude d'évaluer la mortalité en tant que paramètre final, et l'étude serait dépendante d'un taux de transmission élevé pour répondre à d'autres critères d'efficacité (tableau 1). La sélection de participants plus âgés présentant des taux de mortalité élevés, par exemple les personnes de plus de 80 ans, pourrait réduire ce nombre (tableau 1). Cependant, étant donné que les participants plus âgés, en particulier les personnes souffrant de comorbidités, sont plus susceptibles de se protéger socialement, ils pourraient être moins susceptibles d'être exposés au SRAS-CoV-2 et donc un critère d'efficacité de la mortalité pourrait ne pas être atteint. En effet, le recrutement de participants plus âgés dans les essais de vaccins a toujours été difficile; 20Difficultés de recrutement pour un essai contrôlé randomisé impliquant la vaccination contre la grippe chez des personnes âgées en bonne santé.

  • Cassidy EL
  • Baird E
  • Cheikh JI

Recrutement et rétention des patients âgés dans les essais cliniques: enjeux et stratégies.

Les revues Cochrane des études sur les vaccins antigrippaux ont répertorié 52 ECR chez des adultes en bonne santé avec des participants principalement âgés de 16 à 65 ans, mais seulement huit ECR chez des adultes de plus de 65 ans, 22

  • Demicheli V
  • Jefferson T
  • Ferroni E
  • Rivetti A
  • Di Pietrantonj C

Vaccins pour prévenir la grippe chez les adultes en bonne santé.

  • Demicheli V
  • Jefferson T
  • Di Pietrantonj C
  • et coll

Vaccins pour prévenir la grippe chez les personnes âgées.

malgré le fardeau plus élevé de la maladie chez les personnes âgées. Étant donné que la mortalité due au SRAS-CoV-2 affecte de manière disproportionnée les adultes plus âgés, il est important que le recrutement des participants plus âgés dans les essais du vaccin COVID-19 soit activement poursuivi via un engagement ciblé, minimisant les inconvénients pour les participants et un partage proactif des résultats de l'étude24.

  • Raheja D
  • Davila EP
  • Johnson ET
  • Deović R
  • Paine M
  • Rouphael N

Volonté de participer à des essais cliniques liés aux vaccins chez les personnes âgées.

  • McMurdo ME
  • Roberts H
  • Parker S
  • et coll

Améliorer le recrutement des personnes âgées pour la recherche grâce à de bonnes pratiques.

Tableau 1 Calculs illustratifs de la taille de l'échantillon pour un essai contrôlé randomisé visant à évaluer l'efficacité d'un candidat vaccin contre le SRAS-CoV-2, calculé en fonction de l'incidence de l'infection par le SRAS-CoV-2 et de l'âge des participants

Les données sont n. Les calculs supposent qu'il n'y a pas de regroupement et que les participants sont assignés au hasard soit à un vaccin contre le SRAS-CoV-2, soit à un comparateur ou à un placebo dans un rapport de 1 : 1, avec 80% de puissance pour détecter 70% d'efficacité du vaccin dans les 6 mois suivant le suivi et avec 5% de signification, pour divers critères principaux d'efficacité. Les calculs supposent que l'incidence est inchangée au cours de la période de suivi, qu'il n'y a pas de différence dans les taux d'infection à l'exposition en fonction de l'âge et que 60% des personnes infectées deviennent symptomatiques.17Centres de contrôle et de prévention des maladies Scénarios de planification de la pandémie COVID-19.

Les taux d'hospitalisation liés à l'âge et au taux de mortalité par infection proviennent de Verity et de ses collègues.18

  • Verity R
  • Okell LC
  • Dorigatti I
  • et coll

Estimations de la gravité de la maladie à coronavirus 2019 : une analyse basée sur un modèle.

Chaque scénario suppose que des participants âgés de 20 à 29 ans ou de plus de 80 ans seulement sont inscrits à l'essai d'efficacité du vaccin. SRAS-CoV-2 = coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2.Des essais dédiés seront nécessaires pour évaluer les vaccins COVID-19 chez des personnes de moins de 18 ans, car les données d'essais chez des adultes pourraient ne pas prédire la sécurité et l'efficacité du vaccin dans ce groupe d'âge. Cependant, comme les enfants sont moins touchés par la maladie COVID-19 que les adultes, des données de sécurité substantielles doivent être collectées auprès des adultes et une meilleure compréhension de la biologie du syndrome inflammatoire pédiatrique multisystémique associé temporellement à l'infection par le SRAS-CoV-2 doit être des études sur les vaccins pédiatriques sont lancées.26

  • Velavan TP
  • Pollard AJ
  • Kremsner PG

Immunité collective et vaccination des enfants contre le COVID-19.

L'incidence de l'infection par le SRAS-CoV-2 varie énormément, les points chauds et les surtensions se produisant de manière imprévisible.1 Un tableau de bord interactif basé sur le Web pour suivre le COVID-19 en temps réel.

Cette imprévisibilité a un effet considérable sur la taille des échantillons d'étude pour les critères d'efficacité (tableau 1), d'autant plus que les taux d'infection sont très susceptibles de changer au cours de la période de suivi de l'étude. Pour ces raisons, l'évaluation de l'efficacité du vaccin contre la mortalité n'est pas viable dans les essais cliniques de phase 3 en cours. Cependant, à mesure que la pandémie se propage à l'échelle internationale et que d'autres variables, telles que la pauvreté et un accès réduit aux soins hospitaliers, contribuent à des taux élevés de maladies graves dans certaines populations, des essais cliniques dans de tels contextes pourraient fournir une mesure de l'efficacité contre les maladies graves avec moins de participants. que celles suggérées dans le tableau 1. Alternativement, la mise en commun des données provenant de plusieurs essais qui n'étaient pas initialement configurés comme un réseau de sites pourrait signifier que les critères d'efficacité sont atteints plus tôt et que les conclusions sur l'efficacité des vaccins candidats sont atteintes plus tôt.27

  • Petkova E
  • Antman EM
  • Troxel AB

mise en commun des données d'essais cliniques individuels à l'ère du COVID-19.

L'utilité de la mise en commun des données suppose que les protocoles d'essai peuvent être suffisamment alignés et pourraient se faire au détriment d'une perte de puissance statistique s'il existe une hétérogénéité entre les essais.28

  • Bangdiwala SI
  • Bhargava A
  • O'Connor DP
  • et coll

Méthodologies statistiques à mettre en commun entre plusieurs études d'intervention.

Bien que l'efficacité du vaccin contre le SRAS-CoV-2 contre la mortalité ne puisse pas être mesurée directement dans les essais cliniques, elle peut être déduite d'autres paramètres. Par exemple, une étude d'ECR sur l'efficacité d'un vaccin antirotavirus vivant, incluant plus de 69000 participants, principalement dans des pays à revenu élevé, a montré une efficacité de 95% contre une maladie grave chez les personnes vaccinées (notamment, cette taille d'échantillon a été choisie pour l'innocuité plutôt que pour les critères d'efficacité. ).29

  • Vesikari T
  • Matson DO
  • Dennehy P
  • et coll

Innocuité et efficacité d'un vaccin antirotavirus réassortant pentavalent humain-bovin (WC3).

Bien que cette étude et d'autres n'aient pas fourni de données directes sur l'efficacité du vaccin contre la mortalité, 30

  • Soares-Weiser K
  • Maclehose H
  • Bergman H
  • et coll

Vaccins pour prévenir la diarrhée à rotavirus: vaccins utilisés.

cette efficacité pourrait être conjecturée, et suite à une recommandation de l'OMS pour l'introduction généralisée de la vaccination antirotavirus, 31WHORotavirus vaccins. Document de synthèse de l'OMS - janvier 2013.

des baisses substantielles ont été notées dans la mortalité due aux maladies diarrhéiques32.

  • Bar-Zeev N
  • Roi C
  • Phiri T
  • et coll

Impact du vaccin monovalent contre le rotavirus sur la mortalité infantile post-néonatale associée à la diarrhée dans les communautés rurales du Malawi : une étude de cohorte de naissance basée sur la population.

L'infection asymptomatique par le SRAS-CoV-2 est un paramètre clinique moins important que l'efficacité contre la mortalité. Cependant, si la prévention de l'infection asymptomatique était un critère de substitution de l'efficacité contre la maladie clinique ou la transmission, ce critère pourrait permettre une estimation plus précoce de l'efficacité cliniquement pertinente d'un vaccin en utilisant une taille d'échantillon réduite. Une telle approche est déjà utilisée pour l'évaluation des vaccins antipneumococciques, où la capacité d'un vaccin à prévenir la colonisation par des sérotypes vaccinaux est de plus en plus utilisée comme mesure de substitution de l'efficacité des vaccins contre l'infection pneumococcique.33

  • Auranen K
  • Rinta-Kokko H
  • Goldblatt D
  • et coll

Critères d'évaluation de la colonisation dans les essais de vaccin contre Streptococcus pneumoniae.

À mesure que l'incidence du SRAS-CoV-2 diminue, le temps nécessaire pour atteindre les critères d'efficacité augmente. Ce retard peut être compensé en augmentant la taille de l'échantillon de l'étude (tableau 1); cependant, une telle stratégie augmente le nombre de personnes exposées aux risques de recevoir une pré-licence de produit expérimental. Lorsque l'incidence est faible, des données sur l'efficacité du vaccin contre les infections et les maladies bénignes peuvent encore être collectées en cas d'épidémie. Par exemple, une conception dite d'étude de vaccination en anneau peut être utilisée, qui repose sur la recherche et la vaccination des contacts, et des contacts des contacts, d'un cas confirmé. La vaccination peut être administrée immédiatement ou des semaines plus tard et peut fournir une mesure d'efficacité rapide, si elle est correctement alimentée.34

  • Attelages MD
  • Grais RF
  • Lipsitch M

Utilisation de la simulation pour faciliter la conception des essais: essais de vaccination en anneau.

Cette conception de l'étude a été utilisée pour montrer l'efficacité d'un vaccin contre le virus Ebola à vecteur recombinant de la stomatite vésiculaire (c.-à-d. RVSV-ZEBOV) lors de l'épidémie de maladie à virus Ebola en Guinée en 2015, alors qu'aucun cas n'a été confirmé parmi les contacts vaccinés immédiatement contre 16 cas le groupe à vaccination retardée.35

  • Henao-Restrepo AM
  • Camacho A
  • Longini IM
  • et coll

Efficacité et efficacité d'un vaccin à vecteur rVSV dans la prévention de la maladie à virus Ebola : résultats finaux de l'essai de vaccination en anneau de Guinée, en ouvert, randomisé en grappes (Ebola Ça Suffit ! ).

Cependant, pour que la conception de cette étude fournisse une mesure de l'efficacité d'un vaccin contre le SRAS-CoV-2, des voies de diagnostic et de recherche des contacts robustes et une incitation rapide à une immunité protectrice après la vaccination seraient nécessaires. Compte tenu de la voie respiratoire de transmission et de la courte période d'incubation du SRAS-CoV-2, il est peu probable que cette conception de l'étude soit un moyen réalisable d'évaluer l'efficacité des vaccins contre le SRAS-CoV-2. la diversification phylogénétique du SRAS-CoV-2 est lente.36 Distribution géographique et génomique des mutations du SRAS-CoV-2.

Cette suggestion, combinée à la sélection d'antigènes conservés pour la plupart des vaccins candidats COVID-19, 4WHODraft paysage des vaccins candidats COVID-19.

signifie que l'efficacité du vaccin détectée contre un variant circulant particulier du SRAS-CoV-2 dans une région est susceptible de prédire l'efficacité dans d'autres parties du monde.37

  • Dearlove B
  • Lewitus E
  • Bai H
  • et coll

Un candidat vaccin contre le SRAS-CoV-2 correspondrait probablement à toutes les souches actuellement en circulation.

Cependant, pour étayer cette attente, et parce qu'un vaccin efficace peut lui-même fournir une pression sélective pour la mutation du SRAS-CoV-2, les échantillons de sérum des vaccinés dans les études d'efficacité doivent être testés pour neutralisation contre une gamme de lignées virales38.

  • D'Cruz RJ
  • Currier AW
  • Sampson VB

Méthodes de test en laboratoire pour le nouveau syndrome respiratoire aigu sévère-coronavirus-2 (SRAS-CoV-2).

La surveillance continue de la fuite virale de l'immunité induite par des vaccins ou médiée par des anticorps sera également importante.

Points de terminaison de substitution

Si un corrélat immunologique de protection est connu, alors l'efficacité protectrice d'un vaccin peut être évaluée en mesurant la proportion de personnes vaccinées qui génèrent une réponse immunitaire particulière, sans avoir à mesurer les résultats cliniques.63WHOCorrélés de la protection induite par le vaccin : méthodes et implications.

Cette technique facilite le dépistage et la désélection rapides des vaccins candidats. Un critère d'évaluation de substitution potentiel pour un vaccin contre le SRAS-CoV-2 dépendrait très probablement des caractéristiques du vaccin, y compris la structure de l'antigène, la méthode d'administration, le traitement et la présentation de l'antigène dans les vaccins.6 US Department of Health and Human Services: Food and Drug Administration Développement et homologation de vaccins pour prévenir le COVID-19 : conseils pour l'industrie.

Toutes les personnes exposées au SRAS-CoV-2 ne sont pas infectées64Épidémiologie et transmission du COVID-19 dans 391 cas et 1286 de leurs contacts étroits à Shenzhen, Chine : une étude de cohorte rétrospective.

et l'hétérogénéité est observée dans les résultats cliniques.14

  • Docherty AB
  • Harrison EM
  • CA vert
  • et coll

Caractéristiques de 20 133 patients britanniques hospitalisés atteints de COVID-19 en utilisant le protocole de caractérisation clinique ISARIC OMS : étude de cohorte observationnelle prospective.

Cependant, les mécanismes immunologiques sous-jacents à la protection ou à la sensibilité aux infections naturelles sont inconnus. La séroconversion des anticorps contre le SRAS-CoV-2 est un marqueur d'exposition, mais on ne sait pas si la présence d'anticorps neutralisants est suffisante pour fournir une protection contre une infection ou une maladie ultérieure.49

  • Long QX
  • Liu BZ
  • Deng HJ
  • et coll

Réponses des anticorps au SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de COVID-19.

De plus, si ces anticorps sont suffisants, nous ne connaissons pas le titre qui serait nécessaire pour la protection ou la gamme diversifiée de fonctions effectrices immunitaires innées sur lesquelles on peut compter pour l'action des anticorps, comme le dépôt de complément dépendant des anticorps et les neutrophiles dépendant des anticorps. phagocytose.65

  • Yu J
  • Tostanoski LH
  • Peter L
  • et coll

Protection vaccinale à ADN contre le SRAS-CoV-2 chez les macaques rhésus.

Des réponses immunitaires cellulaires ont également été décrites en réponse à une infection et sont probablement un élément important d'une réponse immunitaire adaptative protectrice.66

  • Vabret N
  • Britton GJ
  • Gruber C
  • et coll

Immunologie du COVID-19 : état actuel de la science.

En effet, des individus ont été décrits qui étaient séronégatifs et avaient des réponses des lymphocytes T à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2.55

  • Sekine T
  • Perez-Potti A
  • Rivera-Ballesteros O
  • et coll

Immunité robuste des cellules T chez les personnes convalescentes atteintes d'un COVID-19 asymptomatique ou léger.

Cependant, la signature cellulaire particulière requise pour la protection est inconnue, et si les cellules T protectrices peuvent être mesurées dans des échantillons de sang périphérique n'est pas claire. De plus, un vaccin efficace contre le SRAS-CoV-2 pourrait offrir une protection par un mécanisme distinct du mécanisme induit après une infection naturelle. Distinguer les marqueurs immunologiques de l'infection des corrélats mécanistes de protection est difficile mais important pour éclairer la conception rationnelle d'un vaccin.Si un vaccin contre le SRAS-CoV-2 devait montrer son efficacité, une priorité serait d'identifier un corrélat in vitro ou un substitut de protection.67Corrélats de protection induits par la vaccination.

D'autres vaccins candidats pourraient alors être jugés efficaces et homologués s'ils induisaient des niveaux similaires de réponses immunitaires dans les études de non-infériorité, ce qui contournerait la nécessité de grandes études d'efficacité. Des preuves d'efficacité contre la maladie seraient nécessaires dans les études post-homologation, mais cette approche pourrait considérablement accélérer le développement de plusieurs vaccins contre le SRAS-CoV-2. Cette approche repose sur la collaboration et la standardisation des tests in vitro pour permettre une comparaison significative des résultats immunologiques de différents laboratoires.68

  • Vekemans J
  • Crofts J
  • Baker CJ
  • et coll

Le rôle des corrélats immunitaires de la protection sur la voie d'accès à l'homologation, la décision politique et l'utilisation des vaccins contre le streptocoque du groupe B pour la vaccination maternelle : considérations issues des consultations de l'Organisation mondiale de la santé.

En l'absence de données sur l'homme, les études animales peuvent aider à identifier les corrélats potentiels de protection. En effet, les études sur les primates non humains sont largement utilisées pour comprendre le SRAS-CoV-2.69

  • Lakdawala SS
  • Menachery VD

La recherche d'un modèle animal COVID-19.

Une protection contre la réinfection par le SRAS-CoV-2 a été observée chez des singes rhésus, qui ont formé des anticorps neutralisants lors de l'exposition initiale, 70

  • Chandrashekar A
  • Liu J
  • Martinot AJ
  • et coll

L'infection par le SRAS-CoV-2 protège contre la rechallenge chez les macaques rhésus.

et un titre minimal d'anticorps neutralisants a été proposé.71

  • Yu J
  • Tostanoski LH
  • Peter L
  • et coll

Protection vaccinale à ADN contre le SRAS-CoV-2 chez les macaques rhésus.

Cependant, étant donné que le SRAS-CoV-2 est un nouvel agent pathogène, tous les paramètres de substitution identifiés dans les études sur les animaux devraient idéalement être validés dans les essais cliniques pour garantir qu'ils prédisent adéquatement l'efficacité chez l'homme.Lorsque les études d'efficacité humaine sont contraires à l'éthique ou irréalisables, l'approbation de mise sur le marché peut être accordée sur la base "d'études d'efficacité animale bien contrôlées lorsque les résultats de ces études établissent que le médicament est raisonnablement susceptible de produire un bénéfice clinique chez l'homme" (c'est-à-dire la règle dite animale).72 US Department of Health and Human Services: Food and Drug AdministrationDéveloppement de produits sous la règle animale : conseils pour l'industrie.

Par exemple, l'Agence européenne des médicaments a recommandé une autorisation de mise sur le marché pour un vaccin contre le virus Ebola (c'est-à-dire Ad26.ZEBOV et MVA-BN-Filo administrés selon un schéma de primo-injection) sur la base de données d'efficacité qui ont été extrapolées à l'homme à partir d'animaux et d'immunobridging études.73 Agence européenne des médicaments Nouveau vaccin pour la prévention de la maladie à virus Ebola recommandé pour approbation dans l'Union européenne.

S'il est impossible de collecter des données sur l'efficacité humaine, les vaccins contre le SRAS-COV-2 peuvent être homologués sur la base de la règle animale, les données d'efficacité étant collectées après le déploiement du vaccin. Cependant, l'absence de paramètres de substitution acceptés chez les humains ou les animaux qui sont raisonnablement susceptibles de prédire le bénéfice clinique d'un vaccin contre le SRAS-CoV-2 signifie que les chercheurs continuent de rechercher des preuves cliniques de l'efficacité du vaccin dans des études chez l'homme.6 US Department of Health and Services à la personne : Food and Drug Administration Développement et homologation de vaccins pour prévenir le COVID-19 : conseils pour l'industrie.

Modèle d'infection humaine contrôlée

Les études sur le modèle d'infection humaine contrôlée (CHIM), dans lesquelles des volontaires humains sont exposés à des agents pathogènes infectieux (également connus sous le nom d'agents de provocation), sont un élément important de la recherche en pathologie, en immunologie et en vaccins. Les études de provocation microbienne sont utiles pour fournir une preuve de concept pour les interventions thérapeutiques et peuvent réduire considérablement le temps nécessaire pour atteindre les études de phase 3, comme cela a été démontré pour le développement de vaccins contre le paludisme et la typhoïde.74Académie des sciences médicalesÉtudes sur la provocation microbienne.

  • Cooper MM
  • Loiseau C
  • McCarthy JS
  • Doolan DL

Modèles de défis humains: outils pour accélérer le développement de vaccins antipaludiques.

  • Meiring JE
  • Giubilini A
  • Savulescu J
  • Pitzer VE
  • Pollard AJ

Générer des preuves pour l'introduction du vaccin contre la typhoïde : considérations pour les estimations de la charge de morbidité mondiale et les tests de vaccins à travers le défi humain.

L'administration d'une dose connue de SRAS-CoV-2 dans un cadre soigneusement contrôlé a été suggérée comme modèle pour permettre une évaluation initiale rapide de l'efficacité du vaccin et la désélection précoce des candidats vaccins.77

  • Eyal N
  • Lipsitch M
  • Smith PG

Études de défi humain pour accélérer l'homologation du vaccin contre le coronavirus.

Un modèle COVID-19 CHIM présente plusieurs avantages par rapport aux études qui reposent sur la transmission communautaire naturelle, qui est difficile à prévoir et dépend des changements de comportement et des interventions de santé publique (tableau 2).Tableau 2 : Comparaison des facteurs clés des essais cliniques qui reposent sur une exposition naturelle ou une provocation directe au SRAS-CoV-2

NA = sans objet. SRAS-CoV-2 = coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2.

Le développement de vaccins contre le COVID-19 s'est déroulé à un rythme sans précédent à ce jour, certains candidats commençant des études de phase 3 dans les 4 mois suivant le début du développement du vaccin.

Si elles sont réalisées, les études CHIM sur le SRAS-CoV-2 sont susceptibles d'inclure de jeunes volontaires soigneusement sélectionnés à faible risque de maladie grave, qui sont exposés à de faibles doses de SRAS-CoV-2 dans le but d'établir uniquement une infection asymptomatique ou légère. On ne sait pas si l'efficacité démontrée dans un tel modèle permettra de prédire la mesure d'efficacité clé de la protection contre les maladies graves et la mort dans la population cible âgée qui est à risque de maladie grave.78 Modèles d'infection humaine contrôlée SARS-CoV-2 : éthique, agent de provocation problèmes de production et de réglementation.

Les études CHIM pourraient fournir de précieuses informations immunologiques. Par exemple, la réexposition d'individus au SRAS-CoV-2 qui se sont rétablis d'une infection naturellement acquise pourrait aider à identifier un marqueur de substitution de protection, qui éclairerait la conception du vaccin. À condition que les études CHIM puissent être menées en toute sécurité, les informations obtenues peuvent être considérées comme complémentaires aux ECR traditionnels, à la fois pour orienter les ressources pour les études de phase 3 à grande échelle et pour l'évaluation de l'efficacité des vaccins existants.

Les études CHIM nécessitent une administration contrôlée d'un inoculum standardisé, idéalement fabriqué selon de bonnes pratiques de fabrication, et des soins méticuleux pour éviter la transmission communautaire de la souche de défi (annexe p 2).79 OMS Faisabilité, valeur potentielle et limites de l'établissement d'un modèle de défi étroitement surveillé de COVID expérimental -19 infection et maladie chez de jeunes adultes volontaires en bonne santé - projet de rapport final pour consultation publique.

Ces études peuvent être difficiles sur le plan logistique et coûteuses par participant, bien que le nombre de participants requis soit bien inférieur à celui des grandes études de phase 3. Bien que la mise en place d'un CHIM de SARS-CoV-2 pose des défis, il pourrait également y avoir une valeur substantielle à le faire, même dans le contexte d'un produit sous licence. L'utilisation de cette approche éthiquement complexe et controversée pour l'évaluation des vaccins nécessitera une surveillance internationale multidisciplinaire pour s'assurer que les résultats sont rigoureux et justifier les risques potentiels pour les participants et leurs communautés.78 Modèles d'infection humaine contrôlée par SARS-CoV-2 : éthique, production d'agents de provocation et les questions de réglementation.

79WHOFaisabilité, valeur potentielle et limites de l'établissement d'un modèle de provocation étroitement surveillé de l'infection et de la maladie expérimentales au COVID-19 chez de jeunes adultes volontaires en bonne santé - projet de rapport final pour consultation publique.

Conclusion

L'évaluation de l'efficacité d'un vaccin est complexe pour de nombreuses maladies, mais particulièrement dans le cas du SRAS-CoV-2, où la compréhension fondamentale de l'agent pathogène évolue. Plusieurs vaccins sont actuellement testés dans le monde entier dans le cadre d'études de phase précoce et certains vaccins candidats sont déjà dans des études de phase 3 évaluant l'efficacité.4WHODaperçu des vaccins candidats COVID-19.

Il est probable qu'il n'y aura pas un seul gagnant de vaccin; diverses plates-formes et technologies peuvent offrir différentes forces et être pertinentes dans des contextes épidémiologiques distincts. En outre, il y aura probablement un approvisionnement insuffisant, au moins au début, d'un seul vaccin. Cependant, la collaboration et des approches standardisées pour évaluer différents paramètres d'efficacité seront importantes pour permettre une comparaison significative et garantir que les candidats les plus efficaces sont déployés. Après le déploiement, des études de pharmacovigilance bien étayées doivent être mises en place pour garantir l'évaluation continue de la sécurité des vaccins.La capacité de mesurer l'efficacité du vaccin dans les études sur le terrain dépend de la transmission continue du SRAS-CoV-2, qui est à juste titre en contradiction avec les interventions de santé publique. En l'absence d'un substitut de protection, les essais CHIM pourraient fournir le seul moyen d'évaluer rapidement l'efficacité du vaccin; cependant, la relation entre les données d'efficacité des études CHIM chez les jeunes individus et la protection au niveau de la population n'est pas claire. Les études CHIM pourraient aider à identifier un substitut de protection. Il est probable que toute preuve d'efficacité contre les maladies graves et la mortalité dans les populations à risque ne sera recueillie qu'après l'homologation via de grandes études épidémiologiques.

Enfin, le développement des vaccins contre le SRAS-CoV-2 fait l'objet d'un grand examen politique et médiatique. Conformément au développement de toute nouvelle intervention médicale, mais particulièrement dans ce contexte, il est impératif que les résultats d'efficacité d'un vaccin contre le SRAS-CoV-2 soient évalués de manière critique avec une rigueur scientifique afin de comprendre leur généralisabilité et leur signification clinique.

SHH, KM, GM, KRWE et AJP ont conçu et écrit le manuscrit. SHH, KM, GM et KRWE ont créé les figures. VH a fait les calculs statistiques. Tous les auteurs ont révisé la publication.

SHH, KM, GM et KRWE ont travaillé ou travaillent actuellement sur les essais cliniques au Royaume-Uni du candidat vaccin contre le SRAS-COV-2 (ChAdOx-1 nCoV-19). L'AJP est l'investigateur en chef de ces essais cliniques. These clinical trials are funded by UK Research and Innovation (MC_PC_19055), Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, the National Institute for Health Research, and the National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre. The University of Oxford has entered into a partnership with AstraZeneca on vaccine development. AJP is Chair of the UK Department of Health and Social Care Joint Committee on Vaccination and Immunisation but does not participate in discussions on COVID-19 vaccines and is a member of WHO's Strategic Advisory Group of Experts. AJP is a National Institute for Health Research senior investigator. VH declares no competing interests. The views expressed in this Review do not necessarily represent the views of the UK Department of Health and Social Care, Joint Committee on Vaccination and Immunisation, National Institute for Health Research, or WHO.