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La dapagliflozine est bien tolérée pour les patients hospitalisés COVID-19 avec, sans diabète

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Kosiborod M, et al. Efficacité et sécurité de la dapagliflozine chez les patients avec et sans diabète de type 2 hospitalisés avec COVID-19 - résultats de l'essai contrôlé randomisé mondial DARE-19. Présenté à : American Diabetes Association Scientific Sessions, 25-29 juin 2021 (réunion virtuelle).

Divulgations :

AstraZeneca a financé l'essai DARE-19. Berwanger rapporte qu'il a reçu des honoraires du conseil consultatif ou des subventions de recherche d'Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi et Servier. Kosiborod rapporte qu'il a reçu des subventions ou a siégé au conseil consultatif ou en tant que consultant pour Amgen, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Janssen, Merck (diabète et cardiovasculaire), Sanofi et Vifor. . Lam rapporte qu'elle a reçu des honoraires de consultant, de conseil consultatif ou a siégé aux comités directeurs d'Abbott Diagnostic, Amgen, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Bioforums, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Corvia Medical, Cytokinetics, Darma Inc., Eko.ai Pte Ltd., JanaCare, Janssen, Medtronic, Menarini Group, Merck, MyoKardia, Novartis, Novo Nordisk, Radcliffe Group, Roche Diagnostics, Stealth Bio Therapeutics, The Corpus, Vifor Pharma et WebMD Global. Verma rapporte qu'il a reçu des subventions, un soutien à la recherche, des honoraires de consultant ou de conférencier d'Amgen, Amarin, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, EOCI, HLS Therapeutics, Janssen, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PhaseBio, Sanofi et Sun Pharmaceuticals.

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L'inhibiteur du SGLT2 dapagliflozine est bien toléré chez les adultes hospitalisés avec COVID-19, quel que soit leur statut diabétique, selon de nouvelles analyses de l'essai DARE-19.

Les principales conclusions de DARE-19, présentées pour la première fois en mai, ont montré que la dapagliflozine (Farxiga, AstraZeneca) ne réduisait pas significativement le risque de défaillance d'organe ou de décès ni n'améliorait la récupération chez les adultes hospitalisés avec COVID-19 par rapport au placebo, bien que les données aient montré un nombre d'événements inférieur. chez les patients traités par la dapagliflozine par rapport au placebo. Cependant, la dynamique en constante évolution de la pandémie de COVID-19 a rendu difficile l'accumulation d'un grand nombre d'événements dans DARE-19, car la qualité des soins pour les patients hospitalisés s'est rapidement améliorée et moins de patients hospitalisés ont subi une défaillance d'organe ou la mort, selon Mikhail Kosiborod, MD, FACC, FAHA, une cardiologue au Mid America Heart Institute de Saint Luke et professeur de médecine à la faculté de médecine de l'Université du Missouri-Kansas City.

Source : Adobe Stock

Dans de nouvelles analyses présentées lors des sessions scientifiques de l'American Diabetes Association, les chercheurs ont démontré que ces observations étaient cohérentes chez les patients atteints de diabète de type 2 - environ la moitié des patients de l'essai - et sans diabète de type 2. De plus, les patients traités par la dapagliflozine ont connu moins d'événements indésirables au cours de l'essai que ceux qui ont reçu le placebo. Cela incluait des lésions rénales aiguës et était encore une fois cohérent chez les personnes atteintes et sans diabète de type 2.

"Le message de fond ici est que nous avons démontré que l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 dans le cadre d'une maladie aiguë, telle que COVID-19, présente peu de risque tant que les patients sont surveillés", a déclaré Kosiborod lors d'une présentation virtuelle. "Nos résultats soulèvent également l'hypothèse que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent fournir une protection des organes non seulement dans le cadre de COVID-19, mais également dans d'autres types de maladies aiguës, telles que la septicémie - cela devrait être étudié dans de futurs essais."

Rôle du statut diabétique
Les chercheurs de DARE-19 ont assigné au hasard 1 250 adultes hospitalisés avec COVID-19 et au moins un facteur de risque de complications liées au COVID-19 – comme l'hypertension, le diabète de type 2, l'insuffisance cardiaque, les maladies rénales chroniques et/ou les MCV athéroscléreuses – à la dapagliflozine 10 mg ( n = 625 ; âge moyen, 61 ans ; 42 % de femmes ; 50 % avec diabète de type 2) ou un placebo (n = 625 ; âge moyen, 62 ans ; 44 % de femmes ; 52 % avec diabète de type 2) pendant 30 jours. Les patients ont été traités dans 95 sites aux États-Unis, au Brésil, au Mexique, en Argentine, en Inde, au Canada et au Royaume-Uni. Le traitement a été initié pas plus de 4 jours après l'admission à l'hôpital et s'est poursuivi même si les patients ont obtenu leur congé. Les patients atteints de diabète de type 1 ou d'antécédents d'acidocétose diabétique ont été exclus.

Les deux critères d'évaluation principaux étaient le délai avant l'apparition ou l'aggravation d'un dysfonctionnement d'un organe (respiratoire, cardiovasculaire ou rénal) ou d'un décès quelle qu'en soit la cause, et le composite hiérarchique du rétablissement clinique.

Comme Healio l'a signalé précédemment, l'essai n'a pas atteint la signification statistique pour le critère d'évaluation principal de la prévention mesurant le dysfonctionnement d'un organe ou la mortalité toutes causes confondues ou pour le critère d'évaluation principal du rétablissement mesurant un changement de l'état clinique - du rétablissement précoce au décès - à 30 jours.

Cependant, « numériquement moins de patients traités par la dapagliflozine ont subi une défaillance d'organe et la mort, et cela était cohérent dans toutes les composantes - complications respiratoires, cardiovasculaires, rénales et décès » Otavio Berwanger, MD, PhD, directeur de l'Organisation de recherche universitaire à l'hôpital Albert Einstein de Sao Paulo, au Brésil, a déclaré lors de la présentation des données sur les résultats d'efficacité. "Aucune hétérogénéité statistique n'a été observée chez les personnes diabétiques et non diabétiques pour les critères d'évaluation principaux ou secondaires."

Parmi les patients diabétiques, un dysfonctionnement organique ou un décès toutes causes confondues sont survenus chez 34 contre 45 patients ayant reçu la dapagliflozine ou le placebo, respectivement, pour un RR de 0,76 (IC à 95 %, 0,49-1,18). Parmi les patients non diabétiques, un dysfonctionnement organique ou un décès toutes causes confondues sont survenus chez 36 contre 40 patients ayant reçu la dapagliflozine ou le placebo, respectivement, pour un RR de 0,86 (IC à 95 %, 0,55-1,35).

Dans l'ensemble, 41 contre 54 patients sont décédés dans les groupes dapagliflozine et placebo, respectivement, pour un RR de 0,77 (IC à 95 % : 0,52-1,16). Parmi les diabétiques, 22 vs 30 patients sont décédés dans les groupes dapagliflozine et placebo, respectivement (HR = 0,76 ; IC à 95 % : 0,44-1,32). Parmi les patients non diabétiques, 19 vs 23 patients sont décédés dans les groupes dapagliflozine et placebo, respectivement (HR = 0,82 ; IC à 95 % : 0,45-1,52).

Dapagliflozine bien tolérée
Dans DARE-19, les chercheurs n'ont observé aucune différence entre les groupes dans les événements indésirables graves ; les résultats étaient similaires dans les analyses stratifiées par statut de diabète, Subodh Verma, MD, PhD, FRCSC, professeur et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en chirurgie cardiovasculaire à l'Université de Toronto, a déclaré lors de la présentation des données sur les résultats de sécurité.

Parmi les patients diabétiques, les chercheurs ont observé 39 contre 46 événements indésirables graves dans les groupes dapagliflozine et placebo, respectivement. Parmi les patients non diabétiques, les chercheurs ont observé 26 contre 35 événements indésirables séreux dans les groupes dapagliflozine contre placebo, respectivement.

"En fait, il y avait numériquement moins d'événements indésirables graves chez les participants traités par la dapagliflozine par rapport au placebo", a déclaré Verma. « Les événements indésirables ayant entraîné la mort et les événements indésirables d'insuffisance rénale aiguë étaient également numériquement moins nombreux chez les patients traités par la dapagliflozine par rapport aux patients traités par placebo, bien qu'ils n'aient pas atteint une signification statistique ».

Les événements indésirables d'un intérêt particulier étaient les lésions rénales aiguës et l'ACD. Au cours de l'étude, les chercheurs ont observé deux cas d'ACD chez des patients diabétiques de type 2 traités par la dapagliflozine, tous deux détectés via une surveillance quotidienne de l'équilibre acido-basique prescrite par le protocole pendant l'hospitalisation. Les deux événements étaient non mortels et non graves et se sont rapidement résolus, a déclaré Verma.

"Les résultats de sécurité étaient cohérents chez les patients avec et sans diabète de type 2, et les paramètres de laboratoire étaient stables pendant l'hospitalisation chez les patients traités par la dapagliflozine et le placebo, quel que soit leur statut diabétique", a déclaré Verma.

Questions restantes
La prémisse de DARE-19 elle-même était provocatrice au début de la pandémie au début de 2020, lorsqu'il était « de sagesse commune » d'arrêter les inhibiteurs du SGLT2 pour les patients malades, Carolyn S.P. Lam, MBBS, PhD, consultant senior au National Heart Center Singapore et professeur à Duke-NUS Singapore, a déclaré lors d'une présentation de commentaires indépendante. Au lieu de cela, les données de DARE-19 démontrent non seulement que la dapagliflozine était bien tolérée, mais font allusion à la possibilité d'une protection des organes, justifiant une étude plus approfondie, a-t-elle déclaré.

"Cet essai était audacieux en donnant ces médicaments en premier lieu, et en fait, il s'est avéré juste d'essayer cela", a déclaré Lam, qui a également siégé au comité indépendant de sécurité et de surveillance des données pour DARE-19. « Il y avait deux choses qui nous préoccupaient le plus : la possibilité d'une lésion rénale aiguë et l'ACD. Au contraire, il y a eu moins d'événements de lésions rénales aiguës avec la dapagliflozine et très peu d'événements d'ACD.

L'un des enseignements les plus importants de DARE-19 est les implications pour l'utilisation, qu'il s'agisse de l'initiation ou de la poursuite des inhibiteurs du SGLT2 en milieu hospitalier pour les patients qui ont des indications existantes pour ces agents, tels que le diabète de type 2 et l'insuffisance cardiaque, a déclaré Lam. . De plus, il reste des questions concernant la généralisation de DARE-19 - la plupart des patients ont été recrutés au Brésil - pour d'autres régions et races, ainsi que si la dapagliflozine pourrait être utilisée dans d'autres types de maladies aiguës, telles que la septicémie, ou utilisée plus tôt dans le Cours de traitement.

"En fin de compte, DARE-19 ouvre la porte à de futurs essais qui se concentrent sur les effets de protection des organes des inhibiteurs du SGLT2, d'autres inhibiteurs du SGLT2 en dehors de la dapagliflozine et d'autres paramètres de patients hospitalisés", a déclaré Lam.

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